为什么脑子越用越活？埃默里大学Shannon L. Gourley团队揭示眶额叶皮层记忆痕迹与结构可塑性机制

日常生活中，我们常根据对结果的预期来选择行为，比如常去的自动售货机坏了，就会改去咖啡店或自带零食。这种能根据情况灵活调整的行为，依赖大脑的眶额叶皮层（OFC）。OFC被认为负责整合信息，帮助我们打破旧习惯、制定新策略。近年发现，OFC中存在特定的神经元群体，能编码任务结构、线索与奖励的关联等信息，支持灵活决策。但这些神经元如何形成、是否稳定以及它们在灵活行为与习惯行为中是否为不同群体，仍不清楚。

基于此，2025年9月26日，埃默里大学Shannon L. Gourley研究团队在Nature communications杂志发表了“Parallel neuronal structural plasticity with memory trace formation in the orbitofrontal cortex”揭示了眶额叶皮层中记忆痕迹形成伴随的平行神经元结构可塑性。

灵活决策是日常生活的基础。这通常需要对潜在行为的后果形成预期，并在之后提取这些记忆来指导选择。作者使用了一项任务，要求小鼠发展、记忆并回忆新的策略以获得奖励。通过化学遗传学方法失活在记忆编码期间活跃的OFC神经元会阻碍后续的记忆提取，从而损害行为灵活性。相反，刺激这些相同的神经元则能诱导行为灵活性。因此，OFC神经元形成了稳定的记忆痕迹（MTs），这些记忆痕迹对于行为灵活性是必要且充分的。长期存储行为变量可能需要新经验来触发持久的细胞变化。相应地，记忆痕迹神经元比邻近的非记忆痕迹神经元拥有更高比例的成熟树突棘类型，这种特征与成功学习密切相关。此外，基底外侧杏仁核（BLA）内兴奋性神经元的活动以及神经营养因子信号传导，对于新记忆的形成以及OFC中记忆痕迹神经元同时发生的树突棘可塑性是必需的。因此，杏仁核-眶额叶皮层的相互作用编码了新的奖励信息，这些信息由OFC内特定的、具有结构可塑性的神经元保留，并在选择行为中被利用。

图一 对新行为策略的记忆在OFC中表现明显

OFC中的神经元能够形成和维持记忆，使生物体能够偏离先前习得的行为序列并生成新的策略以动态地寻求奖励。同时，它们还能维持线索-奖励以及情境-结果的记忆，这有助于在存在预示奖励的线索和情境时进行奖励追求。OFC被认为既参与灵活行为，也与习惯性反应有关，但调控这两类行为的神经元是否相同尚不清楚。

小鼠被训练在两个端口进行鼻触以获取食物。随后，一个端口的响应不再获得奖励（奖励脱钩），而另一个仍保持强化。最后通过选择测试评估行为灵活性：偏好持续获奖励行为的为灵活反应，两端口响应均衡的则表现为习惯性行为。

利用Fos2A-iCreER小鼠，研究人员在小鼠经历奖励后立即注射他莫昔芬，特异性标记此时激活的OFC神经元（即“记忆痕迹”细胞），并表达抑制性DREADD。在后续选择测试中抑制该群体显著削弱了小鼠的灵活行为，但不影响其在随机强化训练中形成的习惯性反应。

反过来，在习惯训练阶段标记的OFC神经元，抑制后也不影响其后续灵活或习惯行为的表达。进一步分析显示，参与灵活学习和习惯执行的Fos激活神经元群体之间的重叠程度与随机预期无异。

因此，OFC中存在稳定编码新信息、支持行为灵活性的特异性神经元群体，而习惯性行为由功能上分离的神经元群体介导。

图二 记忆痕迹神经元对行为策略具有双向控制作用

总而言之， OFC中的神经元群体能够稳定地表征行为灵活性所必需的新记忆。接下来，作者探究这一神经元群体是否足以诱导行为灵活性。

为了验证“记忆痕迹神经元”是否足以提升行为灵活性，研究人员在这些神经元中表达了兴奋性化学遗传受体（Gq-DREADD）。这些神经元是在小鼠经历“一个熟悉行为突然不再获得奖励”这一新信息时被标记的。

小鼠先接受比例强化训练形成灵活行为。首次选择测试确认所有小鼠都能灵活响应（偏好仍被强化的行为）。随后改为随机间隔强化，诱导习惯性反应。在第二次选择测试中加入化学遗传配体，激活此前标记的“记忆痕迹神经元”。

对照组小鼠表现出习惯性行为（无偏好），而激活记忆痕迹神经元的小鼠仍能灵活调整行为，偏好有效奖励端口。说明激活这群神经元足以增强行为灵活性。

为排除非特异性激活的影响，研究人员设置了对照实验：在奖励规则未变（即行为仍被强化、信息不新颖）的情况下标记OFC神经元。

结果发现即使激活这群“熟悉信息”神经元，也无法提升灵活性，小鼠仍表现习惯性反应。只有在新信息出现（如预期被打破）时激活的OFC神经元才会被招募进“记忆痕迹”； 而特异性地激活这群神经元，就足以帮助动物打破习惯，实现更灵活的行为。

这表明，OFC中的记忆痕迹并非简单标记“活跃过的神经元”，而是由行为相关的新颖性事件特异性塑造的。

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图三 记忆痕迹神经元经历与学习相关的树突棘可塑性

长期记忆的存储会引发持久的细胞变化，从而使先前的学习内容能够在之后被提取。

作者旨在探究支持行为灵活性的突触可塑性机制。通过Fos2A-iCreER小鼠分离出在奖励预期被打破时激活的“记忆痕迹（MT）神经元”和在熟悉条件下激活的“熟悉神经元”，分析其活跃转录的mRNA。结果显示，这两类神经元中Pvalb表达较低，表明主要为兴奋性神经元；而突触蛋白基因Dlg4（PSD95）的表达也低于整体OFC组织，提示其突触状态发生改变。

进一步在Thy1-YFP×Fos2A-iCreER小鼠中分析树突棘形态发现，两类神经元的细长型树突棘密度均较低，但只有记忆痕迹神经元的蘑菇型树突棘密度和比例显著更高，这类结构稳定，代表持久的兴奋性连接。这表明记忆痕迹神经元具有特异性的结构可塑性。

为验证其功能意义，实验采用可卡因处理（已知会损害灵活性），结果发现：尽管可卡因不影响记忆痕迹神经元的形成或再激活（c-Fos表达正常），却显著削弱其树突棘可塑性。因此，行为灵活性不仅依赖特定神经元群体的激活，更关键的是这些神经元能否发生学习相关的结构重塑；蘑菇型树突棘的形成与稳定是预测行为适应能力的核心指标。

图四 BLA中的神经营养因子信号传导对于依赖OFC的灵活行为策略及其相关树突棘可塑性是必需的

为探究BLA如何支持OFC中记忆痕迹的形成，作者假设：BLA内的脑源性神经营养因子（BDNF）信号对OFC记忆痕迹的形成至关重要。TrkB是BDNF的受体，其全长形式介导正常信号传导，而截短型TrkB.t1则起显性负性作用。

利用BLA与OFC同侧连接的特点，作者在小鼠一侧BLA过表达TrkB.t1以抑制神经营养信号并在同侧或对侧OFC标记记忆痕迹神经元。结果发现：当BLA信号受损而OFC神经元正常（对侧注射）时，小鼠无法灵活调整行为；而对照组表现正常。表明BLA的TrkB信号对OFC记忆痕迹的形成是必需的。

进一步实验显示，在Fos2A-iCreER/Thy1-YFP小鼠中，BLA一侧表达TrkB.t1后，同侧OFC的记忆痕迹神经元蘑菇型树突棘密度显著降低，而这类结构与稳定突触和行为灵活性密切相关。

综上，BLA通过TrkB介导的神经营养信号调控OFC记忆痕迹神经元的结构可塑性，特别是成熟树突棘的形成，从而支持灵活行为的实现。

总结

该研究揭示，OFC中记忆痕迹的形成伴随特异性的树突棘结构可塑性只有在学习新信息时激活的神经元才会增加稳定的蘑菇型树突棘。这种结构性重塑是行为灵活性的关键基础，而习惯行为则由不同、无显著结构变化的神经群体介导。研究阐明了记忆痕迹不仅在于“哪些神经元被激活”，更在于“它们是否发生结构改变”，并揭示BLA通过神经营养信号调控这一过程，为理解灵活决策与精神疾病中的认知僵化提供了关键机制。

文章来源

https://doi.org/10.1038/s41467-025-63542-8

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