Nat Med | 多项工作聚焦神经退行性疾病蛋白质组学研究

撰文| Qi

神经退行性疾病（NDDs），如阿尔茨海默病、帕金森病、肌萎缩侧索硬化症等，已成为全球公共卫生的重大挑战。随着人口老龄化加剧，这些疾病的发病率逐年攀升。据世界卫生组织（ WHO ）统计，痴呆症是全球第七大死亡原因，而在 70 岁以上人群中更是第四大死因。尽管近年来针对阿尔茨海默病的单克隆抗体疗法获得批准，但大多数神经退行性疾病仍无法治愈，给患者家庭和社会带来沉重的经济和情感负担 。 目前，临床诊断主要依赖症状评估，缺乏可靠的生物标志物，导致误诊率高达 30% 。因此，深入研究蛋白质组学，揭示疾病机制并开发新型诊断工具和治疗方法迫在眉睫。

近期 ，全球神经退行性疾病蛋白质组学联盟（ GNPC ）通过AD Workbench平台向全球公开发布史上最大规模的标准化蛋白质组数据集！这是由 20 余家顶尖机构与盖茨基金会、强生公司共同打造的突破性资源，将为阿尔茨海默病、帕金森病等疾病的精准医疗带来革命性变化，其核心价值在于整合了23项临床研究的35000多份样本（血清、血浆和脑脊液），标准化脑脊液/血浆蛋白质组的50+临床变量，并利用高通量蛋白质组学平台（ SomaScan 7k ）和生物信息学分析，发现了与疾病进展相关的蛋白网络、潜在治疗靶点和诊断标志物。

Nature Medicine杂志上发表了 来自 GNPC 的三篇相关论文，证明对该数据集的分析能用于回答关于神经退行性疾病和衰老研究的关键问题。 简而言之，来自华盛顿大学医学院的CarlosCruchaga团队在Shared and disease-specific pathways in frontotemporal dementia and Alzheimer’s and Parkinson’sdiseases文章中报道了 疾病特异性血浆生物标志物图谱，以及阿尔茨海默病、帕金森病和额颞叶痴呆共有的蛋白质特征， 并 提出了用于诊断和治疗策略的潜在调控蛋白质和通路。 来自澳大利亚 Westmead 医学研究所的CatilinFinney、ArturShvetcov及其同事在APOEε4 carriers share immune-related proteomic changes across neurodegenerative diseases文章中 鉴定了与 APOE ε4 等位基因携带者相关的脑脊液和血浆蛋白特征，已知该遗传突变会增加阿尔茨海默病风险，他们认为该突变在帕金森病、额颞叶痴呆和肌萎缩侧索硬化等其他神经退行性疾病中起到了更广泛的作用。 另一篇是斯坦福大学的Tony Wyss-Coray团队在Disruption of the cerebrospinal fluid-plasma protein balance in cognitive impairment and aging文章中 确定了认知功能相关蛋白质中的年龄相关性改变，为脑脊液和血浆的蛋白质水平变化与认知健康如何相关提供了新认知。

尽管成果显著， 该项目 仍存在 一定的 局限性 ， 也是未来需努力的方向 ： 1 ）是 70% 的临床诊断未经生物标志物验证，未来需结合血浆 pTau217 、 Aβ 检测或 PET 成像提高准确性 ， 2 ） 样本多样性 ， 当前数据以白人为主，需纳入更多种族和族群以增强普适性 ， 3 ） SomaScan 仅覆盖 7000 种蛋白，而血浆中可能存在 40000 多种蛋白，需结合其他平台（如质谱技术）进一步探索 ， 4 ） SomaScan 检测并不能提供被鉴定为差异表达的蛋白质的相对丰度的信息 ， 5 ）纵向研究，即 通过对同一患者在衰老和转化为 NDD 期间的纵向抽样以及体外和体内生物模型进行验证。

总之，GNPC生成的数据集及相关文章中提出的初步发现为加速鉴定异质性NDD病因学中涉及的蛋白质网络以及具有预后和诊断价值的生物标志物特征做了铺垫。正如来自牛津大学的 Laura Winchester 所点评，“ GNPC 是卓越的研究资源，使学者能跨国界、跨病种探索患者蛋白质表达数据。首批研究仅是深度创新分析的起点。作为验证数据集，其规模与内容具有不可替代性。展望未来，它将帮助人们解决早期鉴别诊断等复杂问题，并为新型生物标志物与潜在靶点提供宝贵洞见。”

制版人：十一

https://doi.org/10.1038/s41591-025-03807-3

https://www.nature.com/articles/s41591-025-03835-z

https://www.nature.com/articles/s41591-025-03831-3

https://www.nature.com/articles/s41591-025-03833-1

附：

GNPC官方网站（https://neuroproteome.org）

AD Workbench平台（http://www.alzheimersdata.org）

学术合作组织

（*排名不分先后）

战略合作伙伴

（*排名不分先后）

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