经典中药1区！麝香保心丸通过抑制STAT3磷酸化抑制成纤维细胞向肌成纤维细胞转化,进而改善心脏纤维化

【写在前面】：本期推荐的是由东南大学附属中大医院心内科、东南大学医学院等研究团队合作近期发表于Phytomedicine(IF8.3）的一篇文章，揭示麝香保心丸通过抑制STAT3磷酸化，从而抑制成纤维细胞向肌成纤维细胞的转化，进而改善心脏纤维化。

【期刊简介】

【题目及作者信息】

Shexiang baoxin pill ameliorates cardiac fibrosis by inhibiting fibroblast to myofibroblast transition through STAT3 phosphorylation suppression

背景

麝香保心丸SBP是一种治疗缺血性心肌病的中药。它可以缓解心肌缺血/再灌注（MI/R）损伤后的心脏纤维化，但其作用机制尚不清楚。

目的

阐明SBP减轻心脏纤维化的机制。

方法

采用snRNA-seq构建SBP治疗的MI/R小鼠的心脏细胞图谱，鉴定成纤维细胞中的DEGs，并分析转录因子活性。分子对接和分子动力学模拟用于研究筛选的SBP化学成分与STAT3蛋白的结合位点和结合稳定性。利用免疫组织化学、免疫荧光、qRT-PCR和WB技术评估SBP治疗对心脏纤维化和肌成纤维细胞转变的影响，同时使用超声心动图评估小鼠的心脏功能。

结果

SBP治疗显著改善了MI/R损伤小鼠的心脏功能：心脏纤维化面积减少了4.2%，EF增加了4.5%，FS增加了2.5%。snRNA-seq显示，SBP治疗不会改变心脏成纤维细胞的总数，但会调节其亚型的比例分布。基于SCENIC的转录因子活性分析表明，STAT3信号通路可能在这一过程中发挥关键作用。体外细胞实验表明，H/R处理诱导成纤维细胞向α-SMA阳性肌成纤维细胞转变，SBP抑制了这种转变。

结论

本研究首次证明，SBP能有效减轻MI/R后的心脏纤维化，并阐明了SBP通过STAT3信号通路抑制肌成纤维细胞转分化的机制。

图文摘要

【前言】

心肌缺血/再灌注（MI/R）损伤是介入治疗后急性冠状动脉综合征（ACS）患者的关键病理事件。这一过程引发的过度心脏纤维化会导致心室顺应性降低、收缩功能障碍，最终进展为心力衰竭。研究表明，MI/R后7天内胶原沉积可能会增加，到第14天，纤维化区域占梗死区的60%-70%，是不可逆心脏功能损害的主要驱动因素。中医药以多靶点调节、全身调节和减轻心肌损伤为特征，在解决心脏纤维化的复杂病理过程方面显示出独特的潜力，为现有的治疗策略提供了显著的协同和互补价值。

麝香保心丸SBP是一种经典的芳香温通中药，广泛应用于心血管疾病的临床治疗，尤其在冠状动脉疾病患者的长期管理方面显示出优势。先前的研究已经证实了收缩压的保护作用，包括促进血管生成、改善心脏炎症反应、减轻心肌损伤和抑制心脏重塑。我们之前的研究阐明了SBP通过激活细胞S1PR1信号通路促进血管生成和减轻心肌损伤的机制。此外，我们观察到用SBP治疗的MI/R小鼠的心肌纤维化显著减少，尽管确切的潜在机制尚不清楚。

在这项研究中，snRNA-seq分析表明，SBP有效地抑制了心肌梗死后小鼠心脏成纤维细胞向肌成纤维细胞的转分化。我们提供了第一个实验证据，支持SBP对MI/R损伤后心脏纤维化的治疗作用，并揭示了潜在的分子机制：SBP中的生物活性成分通过抑制成纤维细胞中STAT3磷酸化来阻断这种转分化过程。这些发现为SBP在治疗梗死后心脏重塑方面的未来临床应用奠定了新的理论基础。

【结果部分】

1.SBP对心肌梗死/复发后心脏纤维化的治疗作用及最佳剂量的测定。

2.SBP可减少MI/R后小鼠的心脏重塑。

3.心肌梗死/再灌注后不同组别心脏组织的snRNA-seq分析。

4.成纤维细胞亚型分类和分析。

5.SBP治疗对成纤维细胞功能的影响。

6.探索SBP介导的抑制心脏纤维化的机制。

7.SBP活性成分与STAT3蛋白的模拟结合位点。

8.SBP活性成分与STAT3蛋白结合的分子动力学模拟。

9.SBP在体外H/R模型中减弱成纤维细胞向肌成纤维细胞的转化。

10.SBP缓解MI/R后心肌纤维化的示意图。

【结论与讨论】

综上所述，本研究系统阐明并验证了SBP降低心肌梗死/再梗后心脏纤维化的机制。通过整合生物学功能实验、单细胞组学分析、网络药理学预测及分子动力学模拟，我们证实SBP可抑制成纤维细胞中的STAT3磷酸化，从而减少其向肌成纤维细胞的转化（图10)。鉴于SBP与现有临床治疗心肌纤维化药物（如肾素血管紧张素-醛固酮系统抑制剂RAAS抑制剂）存在显著药理机制差异，且具有良好的安全性特征，我们认为SBP有望成为标准心梗后治疗方案的辅助用药。当与RAAS抑制剂联用时，该策略可能通过协同抗纤维化效应，在心梗后心脏纤维化管理中发挥增强疗效的作用。

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