谭蔚泓院士团队开发核酸适配体偶联药物ApDC，抗癌效果令人鼓舞

撰文丨王聪

编辑丨王多鱼

排版丨水成文

根据国际癌症研究机构（IARC）更新的全球癌症统计数据，2022 年全世界有近 2000 万例新发癌症病例和 970 万例癌症相关死亡病例。癌症已成为全球疾病相关死亡的主要原因之一。

长期以来，化疗和放疗一直是癌症治疗的标准手段；然而，由于缺乏肿瘤特异性，这些方法不可避免地会对正常组织造成损害，从而导致严重的不良反应。为了应对传统治疗方法特异性差的问题，人们开发了靶向药物递送策略，将细胞毒性药物选择性递送至肿瘤细胞，实现精准杀伤，在显著降低全身毒性的同时提高了整体治疗效果。

核酸适配体（aptamer）作为独特的靶向配体，使得核酸适配体-药物偶联物（Aptamer-Drug Conjugates，ApDC）成为靶向癌症治疗领域一种颇具吸引力的新策略。

2025 年 9 月 24 日，谭蔚泓院士、中国科学院杭州医学研究所刘湘圣研究员、何嘉轩高级工程师等在Signal Transduction and Targeted Therapy期刊发表了题为：An aptamer-drug conjugate for promising cancer therapy with comprehensive evaluation from rodents to non-human primates 的研究论文。

该研究开发了一种核酸适配体-药物偶联物（ApDC）——Sgc8c-M，是由强效抗有丝分裂剂 MMAE 与经典的 PTK7 核酸适配体 Sgc8c 偶联而成，用于治疗 PTK7 过表达的癌症，从啮齿类动物（小鼠、大鼠）到非人灵长类动物（食蟹猴）的全面评估结果显示，Sgc8c-M 是一种充满希望癌症治疗药物。

抗体药物偶联物（ADC）由单克隆抗体与细胞毒性药物通过化学连接子偶联组成，已成为肿瘤学领域增长最快的治疗类别之一。目前，已有 15 种 ADC 药物获得了美国 FDA 批准上市，另有超过 100 种 ADC 药物正在进行临床试验中。在 ADC 发展之后，多肽药物偶联物（PDC）也作为下一代靶向抗癌药物获得了关注。

除了单克隆抗体和多肽之外，核酸适配体（aptamer）也作为独特的靶向配体被用于细胞毒性药物的偶联，从而构建了核酸适配体-药物偶联物（Aptamer-Drug Conjugates，ApDC），这种创新结构，巧妙地将适配体的靶向准确性与药物载荷的治疗效果结合在一起。

核酸适配体（aptamer）由 2009 年诺贝尔生理学或医学奖获得者Jack Szostak命名，这是一类短的单链 DNA 或 RNA 寡核苷酸，通过形成三维空间结构，结合特定蛋白或者细胞发挥作用，其具有广泛优点，包括合成简便、可定制、热稳定性好、分子小、组织穿透能力强等。

核酸适配体（aptamer）作为独特的靶向配体，使得核酸适配体-药物偶联物（ApDC）成为靶向癌症治疗领域一种颇具吸引力的新策略。

在这项最新研究中，研究团队开发了一种靶向蛋白酪氨酸激酶-7（PTK7）的 ApDC——Sgc8c-M，并对其进行了从啮齿类动物到非人灵长类动物（NHP）的全面评估。

该 ApDC 药物是通过将强效抗有丝分裂剂MMAE与经典的 PTK7 核酸适配体Sgc8c偶联而成。在多种 PTK7 过表达的癌症类型中进行的疗效研究显示，Sgc8c-M 能够有效诱导细胞系来源的和患者来源的异种移植瘤模型产生持续的肿瘤消退，其效果优于未偶联的 MMAE、化疗药物紫杉醇，以及一种靶向 PTK7 的抗体药物偶联物（ADC）。

在小鼠中进行的药代动力学（PK）研究显示，Sgc8c-M 能导致药物在肿瘤中快速蓄积并维持 MMAE 水平，同时能从血浆和正常组织中快速清除。在大鼠中的进一步研究证实了其在大多数器官中的快速清除，超过 75% 的 MMAE 在 24 小时内通过尿液和粪便排出。毒代动力学（TK）评估表明，与单次给药相比，重复给药后的全身药物暴露量相当且无蓄积现象。毒性评估显示，具有高效力的治疗剂量是安全的，而极高剂量所产生的毒性可以被可控地逆转。

受这些发现鼓舞，研究团队进一步评估了 Sgc8c-M 在食蟹猴中的 PK/TK 特征和安全性。与在大鼠中观察到的 PK/TK 特征相似，Sgc8c-M 表现出良好的剂量依赖性药物暴露。此外，它在食蟹猴猴中耐受性良好，多次给药后未见明显蓄积。

总的来说，这项研究突显了 Sgc8c-M 作为一种有效抗肿瘤药物的潜力，并为新兴的 ApDC 的临床转化提供了有价值的见解。

论文链接：

https://www.nature.com/articles/s41392-025-02399-1