Cell Rep丨整合空间转录组数据绘制肿瘤三级淋巴结构图谱

三级淋巴结构 ( Tertiary Lymphoid Structure, TLS ) 是形成于非淋巴组织中的 异位 淋巴细胞聚集体，其在肿瘤中的存在 通常 与更 好 的预后和免疫治疗 疗效 相关，被认为是 “ 癌症 - 免疫循环 ” 中发生 “ 子循环 ” 的关键场所。然而，驱动人类 肿瘤 TLS 形成 和成熟的具体细胞和分子机制仍不甚清楚。

近日，重庆医科大学 / 北京大学张泽民院士、重庆医科大学程斯进教授联合 中国医学科学院肿瘤医院赵宏教授在 C ell Reports 上发表题为Integrated spatial transcriptomic profiling to dissect the cellular characteristics of tumor-associated tertiary lymphoid structures的文章，绘制了跨癌种肿瘤TLS全景图谱，揭示了CCL19+血管周细胞以及动脉内皮细胞在肿瘤TLS形成中的关键作用，为靶向肿瘤TLS的免疫治疗策略提供了全新思路。

为了深入解析人类肿瘤 TLS 的细胞构成，本研究团队收集了来自 23 种癌症类型、 477 张 10X Visium 空间转录组切片，并从中手动注释了 517 个处于不同成熟状态的 肿瘤 TLS 区域 ， 包括 317 个淋巴细胞聚集 体 ( lymphocyte aggregation, LA) 、 78 个初级滤泡样 TLS (primary follicle-like, PFL) 和 122 个次级滤泡样 TLS (secondary follicle-like, SFL ) ，共计 23,641 个空间点。通过无监督聚类，研究人员将这些点划分为 7 个不同的功能区域，并证实其空间组织模式与经典认知一致，如 FDC (follicular dendritic cell) 富集区最靠近 TLS 中心 ， 验证了数据集的可靠性。

研究 进一步 发现 ， 与 LA 中 IgA 和 IgG 平衡的状态不同，成熟的 PFL 和 SFL 表现出明显的 IgG 偏好性，提示成熟 TLS 可能更倾向于促进 B 细胞分化为产生 IgG 的浆细胞，这对于有效的抗肿瘤体液免疫至关重要。 通过整合 单细胞转录组数据 ，研究 鉴定出一类新型的 CCL19 + 血管周细胞 ( PvC ) 。 这类细胞同时表达周细胞 / 平滑肌细胞标志物和 T 细胞招募因子 CCL19 、 CCL21 ，并且富集了响应 TNF-α 和 NF- κB 信号的通路，这些特征与经典的 LTo (lymphoid tissue organizer) 细胞高度相似。 单细胞分辨率的 空间转录组 数据和免疫荧光染色进一步 证实，这类 CCL19 + MYH11 + PvC 紧密环绕血管，位于淋巴细胞富集区域附近。基于其特殊的位置和功能特征，研究者提出 CCL19 + PvC 很可能作为 肿瘤 TLS 形成过程中的 LTo 细胞。

本研究进一步对肿瘤 TLS 内的内皮细胞进行了系统性解析。研究发现，具有动脉特征的内皮细胞是肿瘤 TLS 内皮组分的重要组成部分，并且表现出向高内皮静脉 ( high endothelial venule ， HEV ) 分化的潜在能力。值得注意的是， Notch 信号通路在该转化过程中呈显著负向调控作用。为验证此发现，研究者应用 Notch 信号抑制剂处理小鼠主动脉内皮细胞， qPCR 实验结果表明，抑制 Notch 信号后动脉特征标志物的表达下降，而 HEV 相关基因表达显著 上升，证实了 Notch 信号抑制可促使动脉内皮细胞获得 HEV 样表型。

本 研究 通过整合分析空间转录组数据，揭示了肿瘤 T LS 细胞组成和空间分布特征， 为理解 肿瘤 TLS 的形成和成熟机制提供了前所未有的视角，并为通过靶向 TLS 提升癌症免疫治疗疗效提供了新的潜在靶 标 。

重庆医科大学 / 北京大学 BIOPIC 张泽民院士 、 重庆医科大学程斯进 教授、 中国医学科学院肿瘤医院 赵宏 教授、北京大学 朱琳楠 副研究员 为该论文的 共同通讯作者 ；中国医学科学院阜外医院 副研究员李向杰、北京师范大学生命科学学院 讲师 楚晓菁、 重庆医科大学 副教授徐文彬、 中国医学科学院肿瘤医院 博士后杨伊 为 共同第一作者 。

原文链接：https://www.cell.com/cell-reports/fulltext/S2211-1247(25)01021-6

制版人：十一

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