PROTAC之后，HerTAC来啦！

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靶向蛋白质降解（TPD）通过诱导细胞内源性机制降解致病蛋白，克服了传统抑制剂的局限性。然而，膜蛋白和细胞外蛋白的降解仍是TPD领域的重大挑战。现有的降解系统大多依赖细胞内的泛素-蛋白酶体系统，对细胞外靶标的效率受限。此外，基于大分子的溶酶体靶向策略虽有进展，但存在合成复杂、稳定性差和组织选择性不足等问题。

文章标题

近日，Angew. Chem. Int. Ed.期刊上公布了一篇名为“HerTACs Enable Tumor-Selective Lysosomal Degradation of Membrane and Extracellular Proteins via HER2 Trafficking”的研究型文章，该研究主要是关于一种新型的靶向蛋白质降解平台——HerTACs（HER2靶向溶酶体锚定嵌合体），它能够特异性地在肿瘤细胞中通过HER2介导的内吞作用降解膜蛋白和细胞外蛋白。这项研究不仅提供了一种新的策略来扩展可成药蛋白质组，还为精准肿瘤学提供了一种具有临床转化潜力的方法。

HerTACs示意图

新型的靶向蛋白质降解平台——HerTACs（HER2靶向溶酶体锚定嵌合体）

组成部分：（1）HER2靶向肽（2）目标蛋白（POI）的配体；（3）连接子。HerTAC能同时结合HER2与目标蛋白，在Her2特异性肿瘤细胞中将目标蛋白内化至溶酶体，实现降解。

主要研究结果

利用上述机制，研究人员以HER2结合肽LTVSPWY为基础，设计了一系列HerTAC（LP）。

首先，将HER2靶向肽LTVSPWY（L肽）与荧光素偶联，得到探针L-FITC。观察到，L-FITC的荧光强度随时间递增；并且L-FITC与溶酶体标记物LysoTracker的显著共定位，说明HER2不仅介导了L-FITC的内吞作用，还促进了其向溶酶体的运输。

随后，研究人员将不同HER2靶向肽分别与PD-L1抑制剂BMS-202偶联，构建了三种HerTAC分子：LP、QP、RP。结果表明，LP的表现最佳，能显著降解PD-L1，DC50为1.25μM。

接着，研究人员对L肽进行了优化，通过丙氨酸扫描发现，脯氨酸在位置5的替换导致了显著的构象变化，增加了螺旋含量，并且L5肽与HER2的结合亲和力增强，表明位置5的脯氨酸是一个有希望的结构修饰位点。通过在第2、5位引入烃链交联，构建了L2,5P，显著提升了HER2结合力，Kd约为4nM，并具备更高的稳定性与内吞能力。

研究人员继续将L2,5P与BMS-202偶联，在HER2+/PD-L1+细胞中，L2,5P的降解效率大幅提升，DC50值为156nM，比未稳定化的对照分子LP提高了约8倍。而在HER2-细胞中的降解活性几乎没有，显示出良好的HER2特异性的肿瘤选择性。

L2,5P的降解机制研究表明，其降解依赖于溶酶体，而非蛋白酶体。L2,5P能增强T细胞杀伤作用，并且对正常细胞的毒性明显低于BMS-202。这表明，HerTAC策略在减少系统毒性的同时，实现了强大的抗肿瘤治疗效果。

药代动力学实验显示，在HER2+乳腺癌小鼠模型中，L2,5P的抑瘤率高达71.3%，优于BMS-202，且未见明显体重下降或系统毒性。

最后，为了进一步扩展HerTAC策略的靶向范围，研究人员分别设计了L2,5V和L2,5M两种HerTACs。结果发现，L2,5V高效降解了VISTA（一种参与维持外周耐受和促进肿瘤免疫逃逸的膜蛋白），而L2,5M能够将MIF（一种与肿瘤进展相关的多功能细胞外蛋白）内化，并在细胞内以时间依赖性方式积累，24小时后达到最大摄取量。这些结果表明，HerTAC策略能够有效降解多种膜蛋白和细胞外蛋白，突出了其在靶向蛋白质降解中的广泛适用性。

结语

这项研究提供了一种新的策略来扩展可成药蛋白质组，为精准肿瘤学提供了一种具有临床转化潜力的方法。通过利用肿瘤特异性的膜蛋白作为溶酶体运输的把手，HerTACs策略为靶向膜蛋白和细胞外蛋白的降解提供了一种新的途径，这对于开发新型的抗肿瘤药物具有重要意义。