“老年痴呆”用药迎来新选择！创新贴剂破局“服药难”

*仅供医学专业人士阅读参考

相关统计数据显示，阿尔茨海默病（AD）影响着全球约5500万人，而我国的患者接近千万，是AD患者大国之一。

作为最严重的神经系统退行性疾病之一，AD患者将逐渐失去认知能力，出现情绪和行为变化，直至最终生活无法自理，卧病在床，给家庭和社会带来沉重的负担。

当一位老人反复推开递到面前的药片，嘴里念叨着“我没病”；当照料者看着吞咽困难的患者，担心喂药时会引发呛咳窒息——这些场景，是千万AD患者庭的日常困境，也折射出AD患者治疗中的一个关键命题：如何让患者能安全、规律地接受治疗，减轻亲属们沉重的照护负担？

近期，一种全新剂型的AD药物正逐渐普及，为解决这一难题提供了新的可能。

2024年9月，我国首款国产利斯的透皮贴剂获批上市，由北京泰德制药开发。

利斯的明是一种乙酰胆碱酯酶抑制剂（ChEIs），作为经典AD对症治疗药物被多国诊疗指南推荐。贴片剂型的出现，进一步弥补了传统口服药物“服药难”的不足，不仅能缓解AD患者的临床症状，还丰富了患者的治疗选择，为家庭照护提供了更多优化空间。

口服用药的临床痛点

要理解贴剂新剂型的价值，首先需要回到AD本身——这种疾病如何影响患者，为何让“好好吃药”变得如此艰难？

浙江大学医学院附属第二医院神经病学研究中心主任吴志英教授告诉“医学界”，目前，针对AD的药物治疗主要分为两类，分别是疾病修饰治疗和对症治疗。前者以Aβ单抗类药物为主，它能延缓AD的疾病进展。近年来，我国已陆续批准了两款Aβ单抗上市。

但Aβ单抗只适用于疾病早期的AD患者，而以乙酰胆碱酯酶抑制剂（ChEIs）为代表的对症药物，则贯穿了AD全病程的治疗。ChEIs虽然无法逆转疾病进程，但它有效改善了AD患者的认知功能，提高了生活自理能力，也减轻了家属的照料负担。尽管治疗的方案和手段明确，可对于临床医生而言，患者的依从性仍是目前需要面临的重大挑战。

吴志英告诉“医学界”，长期以来，ChEIs多为口服剂型，“AD对患者的影响是全方位的，不仅是认知功能的下降，还有身体机能的逐步退化，而这一切，都会直接影响治疗的推进——到了AD中、晚期，患者的生活能力全面下降，会出现吞咽困难、精神行为异常等症状。此时，口服用药存在着呛咳，甚至窒息等的风险。同时，中、晚期患者本身的配合度也大大降低，不少人对‘被喂药’有着天然的抵触。”

浙江省人民医院神经内科副主任张圣同样对“医学界”表示，“医生在临床用药时，最担心的，就是中、晚期的AD患者出现吞咽困难，难以坚持用药。同时，口服药还易导致消化道不良反应，一些患者可能出现恶心、呕吐等症状。”

这也是临床中经常会遇到的情况。2017年，一项纳入了16106名AD患者的荟萃分析研究显示，相比安慰剂组，经口服ChEIs治疗的患者，全因停药率高达1.66倍，其中因用药不良事件而停药的风险，进一步达1.77倍。[1]

“由于给药困难、心疼患者等原因，有些家属还会主动和我们商量能否换药，或干脆直接停药？但中、晚期AD患者能用的药本身非常少，如果再停掉ChEIs，会存在症状反弹或恶化的风险。”

即便是配合度较高的早期AD患者，由于出现了记忆力的衰退，“他们有时会记不得吃没吃过药，存在漏服或多服药的安全隐患，对用药规律性造成挑战。同时口服药导致的胃肠道不良反应，也增加了早期患者对治疗的抵触情绪。”张圣说。

“吃药”到“贴药”的革新

针对口服药依从性差、副作用显著等痛点，早在2007年，美国食品药品监督管理局（FDA）就批准了全球首款利斯的明透皮贴剂上市。它通过皮肤贴敷给药，每天一剂，经血液缓释吸收，避免了肝脏的首过效应，降低了胃肠道不良反应风险。

此后，利斯的明透皮贴剂逐渐成为了AD对症治疗的核心选项之一。

根据加拿大、韩国、中东地区等地的多项调查研究，超过80%的照料者倾向于使用利斯的明透皮贴剂治疗。2015年台湾地区的一项真实世界研究表明，在同时尝试过两种剂型的患者家庭中，82.4%的家属更偏向于贴剂。[2]

疗效上，由于利斯的明的“双靶点”机制，能同时抑制乙酰胆碱酯酶和丁酰胆碱酯酶，此前有多项研究提示，相比其他类型的ChEIs，利斯的明能更好地改善AD患者的认知能力和执行功能。

基于此，2016年发布的中国人群“头对头”随机双盲临床试验进一步表明，利斯的明透皮贴剂与传统利斯的明口服药的疗效相当。但在治疗半年后，使用贴剂的患者，更能坚持使用足量的药物（88.5% Vs. 58.4%），因此症状得到改善的患者比例也更高。[3]

安全性方面，研究显示，利斯的明透皮贴剂组的不良事件发生率，显著低于胶囊组，包括恶心、呕吐和腹泻的发生率较低（15.8% Vs. 28.7%），且无心脏严重不良反应发生。

2025年《阿尔茨海默病药物治疗指南》同样明确指出，抗痴呆药物的剂型与患者依从性和不良反应密切相关，利斯的明透皮贴剂提高了AD患者服药的依从性，一定程度降低了不良反应的发生率。

指南推荐，对于明确诊断的 AD患者，可以选用ChEI治疗。当应用某一种ChEI治疗无效或因不良反应不能耐受治疗时，可根据患者病情及不良反应的程度，调换其他ChEI药品，或换用贴剂进行治疗。

值得一提的是，除了简化用药管理，降低不良反应发生率，张圣对“医学界”表示，充分考虑患者面对疾病时的心理状态，也是改善依从性、让患者坚持规律用药的关键。

“由于AD早期症状不明显等原因，临床中，一部分患者会坚持认为自己没病。此时，贴敷的给药方式，尤其对中国患者而言，更能降低病耻感，安抚情绪，让他们感觉自己只是在接受‘调理’，从而更好地遵循医嘱，长期配合治疗。”张圣分析。

个性化的治疗选择

“医学界”了解到，针对不同疾病状态、生活习惯等的患者，2024年泰德制药首个国产利斯的明透皮贴剂的获批上市，进一步丰富了临床医生的个性化用药决策，越来越多的医院开始引入这一剂型。

吴志英告诉“医学界”，“目前，AD药物可选择性不多，对于中、晚期出现吞咽困难的AD患者，贴剂可作为优选；而对于症状较轻的病人，医生则会充分考虑患者的配合程度、胃肠道反应是否强烈，以及对不同用药方式的个人偏好。”

除了记忆力减退，一部分早期AD患者还会出现性格或情绪的改变，表现为冷漠、易怒、多疑等。在临床接诊中，患者家属时常反馈患者抵触服药，会有被迫害的妄想思维，不愿意服用治疗药物。此时，贴敷的给药方式会更为‘温和’，且无需患者自己‘动手’，可有效提高依从性。

张圣同样表示，医生在制定临床用药决策时，首先要评估的就是患者的疾病阶段。

“一般来说，早期的AD患者有更多的选择权。除了胃肠道副作用明显的患者，医生会强烈建议使用贴剂，在耐受口服药的前提下，我们会尊重患者长期的用药习惯和偏好，一切均以患者依从性为目标。”

“而一旦发展至AD中、晚期，我们观察到，近一半的患者会出现不同程度的吞咽困难，在晚期患者中更是接近90%。此时，利斯的明透皮贴剂联合NMDA受体拮抗剂口溶膜，多数情况下是能让患者坚持药物治疗的优先选择。”张圣说。

值得注意的是，两位专家特别提醒，无论是贴剂还是口服剂型，靶向或对症治疗，仍没有任何一种手段能彻底治愈AD。而早期及时介入危险因素控制、药物治疗、生活方式改善等综合干预手段，是尽可能延缓AD疾病进展，提高患者长期生活质量的重要手段。

据吴志英介绍，AD患者大脑的病理改变，最早可追溯至发病前十余年。即便是已经发病的患者，由于早期AD症状的特异性不强，容易被误认为是上了年纪的“正常现象”。“不少患者意识到情况不对前来就医时，已经错过了最佳治疗时机。”

因此，对于有AD家族史的人群，应尽早前往医院进行AD风险基因的筛查。若查出有相关基因突变，需要保持定期的随访，以便在最佳时机介入治疗。

“而对于普通老年人群，如果自己或家属出现明显记忆力减退、生活能力下降等，那就不能掉以轻心，不要简单归为‘老了记性差’，应前往专门的认知障碍门诊就诊、排查，让医生判断是否有AD相关的早期病理改变。”吴志英说。

张圣同样表示，提高AD患者预后的关键是早期治疗，而早期治疗的前提则是尽早发现、及时就医确诊，这要求公众不断提高对AD的认知。“随着老龄化进程的加速，预计未来AD的患病数还会升高，关于AD的防治宣教任重而道远。”

对千万AD家庭来说，每一次这样的探索，都是在为“好好陪伴”争取更多时间。而这一切的起点，是从“读懂AD”开始——读懂它对患者的影响，读懂照料者的困境，才能让治疗更有温度，让陪伴更有力量。

参考文献：

[1]Blanco-Silvente L, Castells X, Saez M, Barceló MA, Garre-Olmo J, Vilalta-Franch J, Capellà D. Discontinuation, Efficacy, and Safety of Cholinesterase Inhibitors for Alzheimer's Disease: a Meta-Analysis and Meta-Regression of 43 Randomized Clinical Trials Enrolling 16106 Patients. Int J Neuropsychopharmacol. 2017 Jul 1;20(7):519-528. doi: 10.1093/ijnp/pyx012. PMID: 28201726; PMCID: PMC5492783.

[2]Lai T, Wang W, Bak-Sau Yip B, Yang Y, Peng G, Tsai S, Liao Y, Pai M. Real-world evaluation of compliance and preference in Alzheimer’s disease treatment: an observational study in Taiwan . Patient Prefer Adherence. 2016;10:383-390 https://doi.org/10.2147/PPA.S95271

[3]Zhang ZX, Hong Z, Wang YP, He L, Wang N, Zhao ZX, Zhao G, Shang L, Weisskopf M, Callegari F, Strohmaier C. Rivastigmine Patch in Chinese Patients with Probable Alzheimer's disease: A 24-week, Randomized, Double-Blind Parallel-Group Study Comparing Rivastigmine Patch (9.5 mg/24 h) with Capsule (6 mg Twice Daily). CNS Neurosci Ther. 2016 Jun;22(6):488-96. doi: 10.1111/cns.12521. Epub 2016 Mar 25. PMID: 27012596; PMCID: PMC6492844.

*"医学界"力求所发表内容专业、可靠，但不对内容的准确性做出承诺；请相关各方在采用或以此作为决策依据时另行核查。