一文看懂六代Buchwald预催化剂的迭代升级

Buchwald-Hartwig胺化

说到Pd催化的交叉偶联反应，大家可能会不假思索地想到许多与之相关的化学转化。2010年的诺贝尔化学奖便颁发给了这一研究方向，用以表彰其在有机合成领域高效构建C-C键做出的杰出贡献。美国化学家Richard F. Heck、日本化学家Ei-ichi Negishi和Akira Suzuki因分别开发了Mizoroki-Heck反应、Negishi偶联与Suzuki-Miyaura偶联，共同获此殊荣。

除了C-C键，Pd催化剂在用于C-N、C-O等其他碳-杂键偶联时同样具有出众的表现。对于C-N键，最为经典的反应莫过于Buchwald-Hartwig胺化。早年日本群马大学（Gunma University）的Toshihiko Migita教授将溴代苯类化合物与nBu3SnNEt2混合，使用PdCl2(P(o-tolyl)3)2作为催化剂，能以中等至良好的收率得到对应的苯胺产物。考虑到大多数的氨基锡试剂不稳定，合成后分离提纯也存在一定的困难，1995年，彼时任职美国耶鲁大学（Yale University）的John F. Hartwig教授与麻省理工学院（Massachusetts Institute of Technology）的Stephen L. Buchwald教授分别以空间位阻大的有机碱（tBuONa、LiHMDS）作为添加剂，直接使用脂肪胺或芳香胺作为含氮试剂，实现了无需氨基锡试剂的溴代芳香烃胺化，这便是最初的Buchwald-Hartwig胺化。

早期Buchwald-Hartwig胺化反应的发展（图片来源：参考资料[3]）

此后，一些人又相继对该反应作进一步改良和优化。时至今日，Buchwald-Hartwig胺化已在小分子药物的研发及合成中得到了颇为广泛的应用，成为构建C-N键乃至含氮杂环结构重要的方法。

大咖风采

今天我们先来介绍其中一位化学家——Stephen L. Buchwald。Buchwald教授于1982年在美国哈佛大学（Harvard University）取得博士学位，两年后加入麻省理工学院，1993年晋升为终身教授，2008年当选美国国家科学院院士。作为有机合成领域的风云人物，他已在Pd催化交叉偶联反应、机理及应用的研究中深耕了三十余年，并为推动其发展做出了不可磨灭的贡献，与此同时也获得了不少荣誉，重大奖项包括美国化学会亚瑟·科普学者奖（Arthur C. Cope Award, 2013）、沃尔夫化学奖（Wolf Prize in Chemistry, 2019）。

Stephen L. Buchwald教授（图片来源：参考资料[4]）

Buchwald预催化剂

除了Buchwald-Hartwig胺化，很多人还听说过他开发的Buchwald预催化剂，从2008年出现的第一代结构，经历几番精细调控与改进，目前已发展至第六代，并实现了对应的商品化推广。下图按照时间顺序罗列出这些试剂的分子结构，其中一部分看起来十分相似，仅仅是氨基上的一个N-取代基有所不同。但别小瞧这种看似简单的改动，每一次更新换代都有其重要的用意。

第一至六代Buchwald预催化剂的演变（图片来源：参考资料[5]）

Pd本身包含多种氧化态（0, +1, +2, +3, +4），典型的Pd催化体系以Pd(0)/Pd(II)活性中间体的循环过程最为常见。第一步氧化加成需要从Pd(0)启动，但该物种在空气中很容易发生氧化。为了便于试剂储存和推广应用，不少人会选择Pd(II)金属盐及配合物作为催化剂前体，反应时在还原剂的作用下原位转化为Pd(0)物种，再参与后续转化。经过长期的探索，人们也开发出一系列理化性质良好的Pd(II)催化剂前体，如Pd(OAc)2、PdCl2、PdCl2(MeCN)2、[PdCl(allyl)]2。还原剂则使用胺、有机膦、有机硼酸乃至有机金属试剂（如有机锌），反应体系相对复杂。

当然，如果一定要使用Pd(0)前体，Pd(PPh3)4、Pd2dba3也能满足大家的要求。尽管此时Pd的氧化态为0，无需额外添加还原剂，但仍旧要引入合适的配体替换其中的PPh3、dba。前者在空气中不稳定，必须存放在惰性气体氛围下。Pd2dba3中的dba可通过π反馈作用稳定Pd(0)金属中心，不存在上述困扰，但与此同时又会对催化物种的活性带来负面影响，降低其催化效率。加之市售的试剂中常混有一定量无活性的Pd纳米颗粒，不利于设计低催化剂负载量的反应。

一些读者可能会心生疑问：是否存在一种两全其美的方法，既不必使用还原剂，又能确保催化剂的稳健性，高效实现Pd催化的交叉偶联。Buchwald预催化剂便是在这样的需求下应运而生。

1

第一代Buchwald预催化剂（通式：LPd G1）是一种具有六元螯合环状氨基钯结构的配合物，在空气中化学性质较为稳定，存储和取用均十分方便，参与反应时只需加入适当的碱即可迅速原位生成高催化活性的Pd(0)物种。相比常规的Pd(II)、Pd(0)催化剂前体（Pd(OAc)2、PdCl2、Pd2dba3等）衍生的Pd催化体系，借助LPd G1设计C-N键的偶联效率明显提升。部分反应在-40 ℃的低温下便可顺利进行，活性低的贫电子苯胺与氯代苯也能高效发生偶联，而这些转化过程利用以往的方法很难实现。

第一代Buchwald预催化剂的分子结构（图片来源：参考资料[5]）

2

第二代预催化剂（通式：LPd G2）将第一代（通式：LPd G1）中具有苯乙胺骨架的配体换成了2-氨基联苯，此时无需再添加有机强碱（NaOtAm、NaOtBu、LHMDS等）对NH2去质子化，使用K3PO4作为碱室温下便能完成活化，并产生Pd(0)催化活性物种用于后续的交叉偶联过程。

第二代Buchwald预催化剂的分子结构（图片来源：参考资料[5]）

3

第三代预催化剂（通式：LPd G3）则是在此基础上进一步将对Pd配位的Cl-换为非配位的阴离子OMs-，解决了空间位阻大的双烷基联芳基膦配体无法与Pd金属中心有效配位的问题；与此同时，这类结构在有机溶剂中的溶解性也得以改善。

第三代Buchwald预催化剂的分子结构（图片来源：参考资料[5]）

LPd G3在不同类型的碳-碳、碳-杂键偶联反应中均得到了重要的应用，甚至是某些大规模的合成过程，但在实际操作中仍旧出现了一些问题。这种预催化剂活化后还原消除会形成咔唑副产物，后者可作为氮亲核试剂，在Pd催化剂的作用下与（拟）卤代芳香烃原料进行C-N键偶联。尽管在催化剂负载量较低的情况下得到的

N

4-5

为此，Buchwald教授又对LPd G3进行结构改进，同时推出了第四、五代预催化剂（通式：LPd G4、LPd G5）。这两种结构分别将2-氨基联苯配体中的NH2进行

N

N

N

第四、五代Buchwald预催化剂的分子结构（图片来源：参考资料[5]）

这两种预催化剂继承了LPd G3的大部分优点，如均可在室温条件下利用K3PO4等弱碱完成活化，形成的Pd(0)催化剂用于稳定性差的芳香硼酸（多氟苯硼酸、五元杂芳香硼酸等）的Suzuki-Miyaura偶联、一级/二级胺参与的C-N键偶联效果都十分出色。但新的问题又接踵而至，受N原子上甲基、苯基空间位阻的影响，tBuBrettPhos、RockPhos、AdBrettPhos等体积较大的双烷基联芳基膦配体无法与Pd金属中心有效配位，适用范围又再度受到限制。

6

2-氨基联苯骨架的配体已无法再做出其他实质性改变。如此看来，人们需要探索新的结构方有希望对Pd预催化剂的理化特性作进一步完善。考虑到双烷基联芳基膦配体形成的Pd(0)中间体与（拟）卤代芳香烃发生氧化加成十分迅速，Buchwald教授认为，假使得到的芳基钯（II）物种能够在空气中稳定存在，索性就将其用作预催化剂。这种结构本身便是（拟）卤代芳香烃参与碳-碳、碳-杂键偶联的关键中间体，即便预催化剂与（拟）卤代芳香烃底物中芳基的结构不同，在催化剂负载量较低的情况下，前者还原消除产生的副产物很少，加之与目标产物类型一致，不会对催化反应的效率带来明显影响。第六代Buchwald预催化剂由此产生（通式：LPd G6）。

第六代Buchwald预催化剂的分子结构（图片来源：参考资料[5]）

目前，第一代至第六代Buchwald预催化剂均已实现商品化，多种结构的产品在默克官网有售，以下仅列举了部分货号。想要了解更多Buchwald预催化剂产品？即刻登录默克官网sigmaaldrich.cn，开启Pd催化交叉偶联反应的探索之旅。

目录货号

产品名称

CAS号

t

1142811-12-8

XPhos Pd G1

1028206-56-5

CyJohnPhos Pd G2

2230788-61-9

RuPhos Pd G2

1375325-68-0

QPhos Pd G3

2021255-91-2

RockPhos Pd G3

2009020-38-4

SPhos Pd G4

1599466-87-1

EPhos Pd G4

2812444-73-6

AdBrettPhos Pd G6 Br

3031171-47-5

AlPhos Pd G6 OTf

2097600-18-3

参考资料

[1] Carin C. C. Johansson Seechurn et al., Palladium-Catalyzed Cross-Coupling: A Historical Contextual Perspective to the 2010 Nobel Prize.

Angew. Chem. Int. Ed.

[2] Paula Ruiz-Castillo et al., Applications of Palladium-Catalyzed C-N Cross-Coupling Reactions.

Chem. Rev.

[3] Paola A. Forero-Cortés et al., The 25th Anniversary of the Buchwald−Hartwig Amination: Development, Applications, and Outlook.

Org. Process Res. Dev.

23

[4] https://chemistry-buchwald.mit.edu/

[5] Bryan T. Ingoglia et al., Biaryl monophosphine ligands in palladium-catalyzed C-N coupling: An updated User's guide.

Tetrahedron

近期热门活动