何川教授团队新成果：伊普可泮中国真实世界证据出炉，与临床试验疗效一致，丰富PNH治疗循证体系

前 言

阵发性睡眠性血红蛋白尿症（PNH）是一种罕见的造血干细胞克隆性疾病，可引发血管内溶血（IVH）、血栓形成及平滑肌功能障碍等一系列与溶血相关的症状，严重影响患者的生活质量和生存1。补体抑制剂的研发与应用改变了PNH的治疗困境，推动PNH治疗正式进入补体抑制剂时代。通过阻断补体级联反应通路，补体抑制剂可有效控制PNH患者的溶血及相关并发症，目前已成为溶血性PNH患者的一线治疗方案1。近年来，针对补体通路不同靶点的抑制剂持续涌现，目前在中国临床可及的药物为C5补体抑制剂如依库珠单抗与补体B因子抑制剂伊普可泮。前者通过抑制补体末端通路控制IVH；后者则通过抑制补体旁路途径、阻断扩增环的放大效应，实现对IVH和血管外溶血（EVH）的全面控制，为PNH患者提供更全面的治疗新选择。

近期，四川大学华西医院何川教授团队开展了一项真实世界研究，旨在比较不同补体抑制剂在中国PNH患者中的疗效与安全性，为优化临床治疗决策提供更充分的循证支持。

临床研究凸显优势

伊普可泮实现全面溶血控制与血红蛋白水平正常化

在PNH治疗领域，两项关键的III期临床试验（APPOINT-PNH与APPLY-PNH）为临床选择补体抑制剂提供了高级别循证证据，验证了伊普可泮在溶血控制与血红蛋白（Hb）改善中的确切优势。

APPOINT-PNH研究：助力初治PNH患者快速全面控溶

APPOINT-PNH研究纳入未接受过补体抑制剂治疗、Hb＜10g/dL且乳酸脱氢酶（LDH）＞1.5倍正常上限（ULN）的PNH患者，探讨伊普可泮200mg每日两次治疗的疗效和安全性2,3。研究结果证实，初治PNH患者可从伊普可泮单药治疗中确切获益：

• Hb水平升至正常且持续改善：治疗24周时，92%的患者在未输注红细胞的前提下，Hb水平较基线提升≥2g/dL，其中63%的患者Hb水平≥12g/dL；延长至48周时，上述比例分别升至97%和79%，且患者Hb平均水平从第24周的12.6g/dL进一步提升至第48周的13.2g/dL。

• 长期摆脱输血依赖：第24周时，98%的患者脱离输血；这一比例在48周时仍维持98%。

• 快速、持久控制溶血：患者LDH水平在治疗第1周即开始下降，随后持续维持在ULN左右，至第48周时，LDH平均水平仅为305.5U/L，实现了溶血的全面控制。

• 突破性溶血（BTH）发生风险低：仅2例（5%）发生临床BTH（2起事件），均为轻/中度且未导致停药。

APPLY-PNH研究：破解C5补体抑制剂治疗后残留贫血难题

基于伊普可泮在初治患者中展现的“全面控溶、Hb正常化、低BTH风险”等疗效，研究者进一步探索其在既往接受C5补体抑制剂治疗但疗效不佳患者中的价值。APPLY-PNH研究纳入了既往接受C5补体抑制剂治疗但仍存在残留贫血的PNH患者，对比换用伊普可泮治疗与继续使用C5补体抑制剂治疗（抗C5治疗组）的疗效差异2,4。研究结果从多维度证实了伊普可泮的优势：

• Hb水平快速升至正常且持续稳定：治疗24周时，在未输注红细胞的前提下，伊普可泮组82.3%的患者实现Hb较基线提升≥2g/dL，显著高于抗C5治疗组的2.0%（P<0.0001）；同时，伊普可泮组68.8%的患者达到Hb≥12g/dL，而抗C5治疗组这一比例仅为1.8%。延长至48周时，伊普可泮组患者的Hb水平持续升高并维持在正常或接近正常的范围；而此前接受抗C5治疗的患者在换用伊普可泮后，也能快速达到同等的Hb改善效果（图1）。

图1 APPLY-PNH研究48周期间Hb水平变化4

• 摆脱输血依赖且长期维持：第24周时，伊普可泮组高达95%的患者摆脱输血，而抗C5治疗组仅26%；至48周，伊普可泮组仍有91.9%的患者维持脱离输血的状态，由抗C5治疗转换为伊普可泮治疗的患者中，这一比例同样达到94.1%。

• 溶血指标恢复正常：治疗24周时，伊普可泮组的LDH水平持续维持在1.5倍ULN以下（图2）；网织红细胞绝对值（ARC）较基线降低115.8×10⁹/L。而抗C5治疗组的ARC较基线升高0.3×10⁹/L（P＜0.001）。至48周，继续伊普可泮治疗和抗C5治疗转为伊普可泮治疗的患者ARC均恢复至正常水平。

图2 APPLY-PNH研究48周期间LDH水平变化4

• BTH发生率低：在第24周，伊普可泮组BTH的年发生率仅为0.07，而抗C5治疗组为0.67。

补充证据：欧洲骨髓移植小组严重再生障碍性贫血工作组（EBMT-SAAWP）标准下的疗效验证

为进一步验证不同补体抑制剂的临床价值，EBMT-SAAWP对6个国际PNH中心接受C5补体抑制剂治疗的160例PNH患者的血液学反应进行评估，并对完成随访和记录数据完整的患者进行纵向分析5。研究者采用相同标准，对伊普可泮两项III期研究的入组患者进行疗效评估，明确了血液学反应比例6（表 1）。

表1 基于EBMT-SAAWP分级标准的PNH患者对不同补体抑制剂的反应评估（%）6,7

综上，两项III期研究聚焦初治和C5补体抑制剂治疗后疗效不佳的PNH患者，充分证实伊普可泮在不同人群中均可实现全面的溶血控制、Hb水平正常化及输血依赖摆脱，同时改善患者生活质量，帮助患者实现完全血液学反应，为临床治疗提供了更优选择。

中国真实世界研究

补充PNH补体抑制剂本土循证证据

尽管上述国际多中心临床试验提供了坚实的循证基础，但伊普可泮和C5补体抑制剂在中国患者群体中的真实世界数据仍较为缺乏。由于不同人群存在种族差异、临床实践模式不同，且患者基线特征可能存在区别，国际试验结果需在本土人群中进一步验证。为填补这一循证空白，四川大学华西医院何川教授团队开展了针对中国PNH患者的真实世界研究。

该研究收集了自2024年1月起至今，在四川大学华西医院治疗的PNH患者的基线数据以及用药后的动态随访数据，通过回顾性分析对比C5补体抑制剂与伊普可泮在真实临床场景下的疗效结局与安全性差异。

研究共纳入14例PNH患者，其中男性和女性各7例，中位年龄为38岁，合并再生障碍性贫血4例，输血依赖6例，布加综合征1例，血栓栓塞1例。基线时，患者的Hb水平为60g/L，网织红细胞百分比为8.63%，LDH为1616U/L，7例患者的PNH克隆均在10%以上。C5补体抑制剂组和伊普可泮组分别有7例患者。初步结果显示，用药后第4周、8周、12周时，C5补体抑制剂组的Hb水平中位提升幅度随时间逐步增加，分别为11.7%、29.9%、31.2%，呈现缓慢且稳定的提升趋势；而伊普可泮组则表现出更快速的短期提升效果，同期Hb中位提升幅度分别达29%、55.8%、65.8%。此外，两组患者的核心溶血指标（LDH、间接胆红素、网织红细胞百分比）均呈下降趋势。在安全性方面，两组患者总体耐受性良好。C5补体抑制剂组2例患者因反复感染出现多次BTH，其余患者未观察到明显不良反应。

该结果提示，两种补体抑制剂均能提升患者的Hb水平。伊普可泮可迅速提升Hb水平，而C5补体抑制剂则呈现出缓慢而稳定的趋势。两种药物的总体耐受性良好，未发现新的安全信号。

专家点评

1

何川 教授

PNH作为一种罕见的血液系统疾病，其治疗格局在过去十年间发生了革命性突破。在补体抑制剂问世前，该病治疗手段匮乏，患者预后差，总体5年生存率仅约72%，10年生存率低至50%1。而补体抑制剂的应用扭转了这一困境，使患者的生存期接近正常人群水平。然而，随着C5补体抑制剂在临床中应用增多，其治疗局限也逐渐凸显。尽管末端补体抑制剂能有效预防IVH，但部分患者仍会面临持续性贫血，无法摆脱输血依赖。进一步研究发现，这一问题的核心根源在于补体激活引发的EVH未被有效控制，这也成为PNH治疗领域亟待突破的新方向。

伊普可泮作为首个口服的补体B因子抑制剂，其独特的作用机制为解决这一临床困境提供了关键思路。通过靶向补体旁路途径，伊普可泮可同时控制C3介导的EVH与末端补体介导的IVH，实现全面控溶。这一机制优势在两项核心临床研究中得到充分验证：

• 针对初治PNH患者，使用伊普可泮单药治疗，97%的患者Hb较基线增加≥2g/dL，高达98%的患者摆脱输血依赖。

• 针对既往使用C5补体抑制剂疗效欠佳的患者，换用伊普可泮后，82.3%的患者实现Hb水平提升，超90%的患者摆脱输血依赖。

我们团队开展的真实世界研究，结果与国际临床试验高度一致，为伊普可泮的本土应用提供了重要佐证。在中国PNH患者中，伊普可泮能快速提升Hb水平、有效控制溶血、帮助患者摆脱输血依赖，且整体耐受性良好，BTH发生风险低。这一真实世界数据，不仅补充了本土循证证据，更能为临床医生根据患者基线病情（如贫血程度、治疗目标、给药偏好）制定个体化方案提供参考。

展望未来，随着更多长期随访数据的积累和真实世界研究的深入，伊普可泮有望成为PNH治疗领域的重要选择，帮助更多PNH患者实现疾病完全缓解，真正回归正常的生活与工作。

专家简介

何川 教授

• 四川大学华西医院血液科 红细胞疾病亚专业组长

• 四川大学华西医院锦城医院血液科主任

• 中华医学会血液学分会红细胞疾病组委员

• 四川省抗癌协会血液肿瘤专委会常委/PNH联盟组长

• 四川省医学科技创新研究会红细胞疾病临床研究专委会常委

• 四川省医学会血液学专委会淋巴瘤专业学组委员

• 四川省中西医结合学会理事

• 中国罕见病联盟/北京罕见病诊疗与保障学会卟啉病专委会委员

于欣玫 医生

• 四川大学华西医院血液内科

• 医学硕士、医师

• 通过四川省血液内科专科医师规范化培训

• 参与多项血液系统疾病GCP临床试验

• 发表多篇论文

参考文献：

1.中华医学会血液学分会红细胞疾病(贫血)学组. 阵发性睡眠性血红蛋白尿补体抑制剂治疗与管理专家共识[J]. 罕见病研究, 2025, 4(1): 83-95.

2.Peffault de Latour R, Röth A, Kulasekararaj AG, et al. Oral Iptacopan Monotherapy in Paroxysmal Nocturnal Hemoglobinuria. N Engl J Med. 2024 Mar 14;390(11):994-1008.

3.Risitano AM, Kulasekararaj AG, Scheinberg P, et al. Oral iptacopan monotherapy in paroxysmal nocturnal haemoglobinuria: final 48-week results from the open-label, randomised, phase 3 APPLY-PNH trial in anti-C5-treated patients and the open-label, single-arm, phase 3 APPOINT-PNH trial in patients previously untreated with complement inhibitors. Lancet Haematol. 2025 Jun;12(6):e414-e430.

4.Austin Kulasekararaj, Régis Peffault de Latour, Alexander Röth, et al. Factor B inhibition with oral iptacopan monotherapy demonstrates sustained long-term efficacy and safety in patients with paroxysmal nocturnal hemoglobinuria (PNH): final results from APPLY-PNH. 2024 EBMT. Abstract: A128.

5.Debureaux PE, Kulasekararaj AG, Cacace F, et al. Categorizing hematological response to eculizumab in paroxysmal nocturnal hemoglobinuria: a multicenter real-life study. Bone Marrow Transplant. 2021 Oct;56(10):2600-2602.

6.Antonio MR, Bing H, Austin K, et al. Categorization of Hematological Responses to Oral Iptacopan Monotherapy in Anti-C5-Treated Patients with Paroxysmal Nocturnal Hemoglobinuria (PNH) and Persistent Anemia in the Phase III APPLY-PNH Trial and Complement Inhibitor-Naïve Patients in the Phase III APPOINT-PNH Trial[J]. Blood, 2023, 142 (Suppl1): 4084.

7.韩冰. 阵发性睡眠性血红蛋白尿症补体抑制剂疗效评估与随访 [J]. 中国实用内科杂志, 2025, 45 (07): 554-558.

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撰写：lsa

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