Cell Rep丨线粒体动态平衡：抗击铁死亡与化疗副作用的新靶点

铁死亡（ Ferroptosis ）是一种铁依赖性的、由脂质过氧化驱动的程序性细胞坏死形式。自 2012 年被首次提出以来，科学家们发现它在 缺血性疾病、神经退行性疾病以及癌症 等疾病 中 扮演着关键角色，因此，如何精准地 抑制或诱导 铁死亡，成为了治疗这些疾病的一个极具潜力的新策略。线粒体，作为细胞的 “ 能量工厂 ” ，其经典代谢功能（如三羧酸循环和电子传递链 ETC ）已被证明是铁死亡所必需的。此外，铁死亡过程中一个非常显著的特征是： 线粒体会发生剧烈的碎片化。 那么，这个 线粒体形态的动态变化过程即线粒体动力学 ，究竟是铁死亡的 “ 执行者 ” 还是 “ 旁观者 ” ？它是否以及如何调控铁死亡？这些问题尚不明确。

近日 ，来自哈尔滨工业大学生命科学中心的高明辉团队在Cell Reports杂志上发表了文章Disrupting Mitochondrial Dynamics Attenuates Ferroptosis and Chemotoxicity via Upregulating NRF2-Mediated FSP1 Expression，他们通过干预调控线粒体融合或分裂的基因的表达，破坏线粒体正常的动态平衡，发现了无论是偏向融合还是分裂，破坏线粒体正常的动态平衡，都会抑制由胱氨酸缺乏（ erastin ）诱导的铁死亡。这表明，维持线粒体动态的稳态本身是铁死亡发生的必要条件。

那么，破坏线粒体平衡是如何保护细胞的呢？ 该团队发现 线粒体动 态 学失衡会导致其功能受损， ATP 合成减少 ，使得细胞能量状态 [ AMP+ADP ] / [ ATP ] 的比值升高。高 [ AMP+ADP ] / [ ATP ] 比值会激活细胞的能量感应 器 AMPK ， 活化的 AMPK 会与转录因子 NRF2 相互作用，并 磷酸化 它。磷酸化后的 NRF2 更稳定，不易被降解 ， 且 会 转移到细胞核 内结合到 FSP1 基因的启动子区域， 显著 上调 FSP1 的表达 。

为了更好的了解调控线粒体动态学平衡能否在铁死亡相关疾病治疗中起作用，该团队将目光聚焦在阿霉素上，阿霉素 是一种高效广谱的化疗药，但其 严重的心脏毒性 等副作用限制了其临床应用。近年研究发现，铁死亡是其心脏毒性的重要推手。 他们 测试了线粒体融合促进剂 MFP M1 在动物模型中的效果 ，发现 MFP M1 能够在不损害 阿霉素抗肿瘤作用的同时 保护心脏 ，减轻心肌病变和肥大，保护心肌细胞线粒体的结构 ，降低小鼠因高剂量阿霉素的使用引起的死亡 。

总之， 这项研究揭示了 线粒体动态平衡 在铁死亡中的核心作用，并阐明了一条全新的 AMPK-NRF2-FSP1 保护性信号通路。这不仅深化了我们对细胞死亡机制的理解，更重要的是 为预防和治疗由铁死亡及相关疾病（如化疗心肌损伤）提供了崭新的靶点和策略 —— 靶向线粒体动力学。

原文链接:https://doi.org/10.1016/j.celrep.2025.116234

制版人：十一

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