清华大学团队攻克难题：双管齐下增强肿瘤控制，破解耐药困局

【导读】强大的调节性 T 细胞（Treg）抑制活性以及功能失调的细胞毒性 T 淋巴细胞（CTL）是有效抗肿瘤免疫的主要障碍，尤其是在癌症晚期。

近日，清华大学研究团队在期刊《Journal for ImmunoTherapy of Cancer》上发表了研究论文，题为“Dual targeting OX40 and IL-2 receptor enhances antitumor activity through tumor-infiltrating Treg depletion and CD8+ T-cell proliferation”，本研究揭示了一种新型的白细胞介素 - 2（IL - 2）设计方法，解决了现有策略中的几个关键缺陷，并阐明了 aOX40 - mIL2 - Fc 疗法的细胞机制。同时，将 aOX40 - mIL2 - Fc 与 PD - L1 阻断相结合，是一种增强肿瘤控制并协同克服免疫检查点阻断疗法耐药性的策略方法。

https://jitc.bmj.com/content/13/9/e011638

背景知识

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在 T 细胞受体受到刺激后，肿瘤坏死因子受体家族成员 OX40 会在 CD4+T 细胞和 CD8+T 细胞上短暂表达，在细胞活化、效应功能和长期存活方面发挥关键作用。OX40L在活化的抗原呈递细胞上表达，有助于信号转导以激活抗原特异性 T 细胞。然而，在肿瘤微环境（TME）中，调节性 T 细胞（Tregs）会大量上调 OX40 的表达。尽管有几种抗体正在临床研究中，但目前还没有抗 OX40 抗体获得批准，其中大多数未能取得明显的抗肿瘤效果。

aOX40-mIL2-Fc 能诱导全身免疫反应并克服免疫检查点阻断耐药性

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之前的研究结果表明，激活已存在的肿瘤浸润 T 细胞足以控制肿瘤，并且在 aOX40-mutIL2-Fc 治疗后 CD8+ T 细胞得到了扩增。为了测试肿瘤微环境中增加的细胞毒性 T 淋巴细胞（CTLs）是否能产生全身治疗效果，研究人员采用了双侧肿瘤模型。与对照组相比，用 aOX40-mIL2-Fc 治疗后，局部肿瘤被有效清除，而且，远处肿瘤的生长也受到了抑制。这表明 aOX40-mIL2-Fc 介导的肿瘤浸润淋巴细胞（TILs）激活不仅足以控制局部肿瘤，还能控制远处肿瘤。研究发现还表明，通过瘤内注射 aOX40-mIL2-Fc 治疗，小鼠实现了原发肿瘤的清除，并产生了全身性的保护性免疫记忆反应，从而控制了远处肿瘤。

aOX40-mIL2-Fc 消灭远处肿瘤并克服抗 PD-L1 耐药性

免疫检查点阻断疗法已在多种肿瘤的临床治疗中展现出疗效，但只有少数患者能有效应答。肿瘤微环境（TME）中的多种抑制机制可能会导致对 PD-1/PD-L1 阻断疗法产生耐药性。为了测试 aOX40-mIL2-Fc 是否能克服抗 PD-L1 耐药性，研究人员将抗 PD-L1 与 aOX40-mIL2-Fc 进行了比较。抗 PD-L1 疗法仅能部分控制肿瘤生长，且在几周内肿瘤复发。令人印象深刻的是，aOX40-mIL2-Fc 与抗 PD-L1 的联合使用有效抑制了肿瘤生长，延长了生存期，并完全消除了肿瘤。这些结果表明，aOX40-mIL2-Fc 可与抗 PD-L1 检查点阻断疗法协同作用，增强抗肿瘤治疗效果。

结论

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总之，本研究展示了一种创新的 aOX40-mIL2-Fc 双特异性抗体，它在发挥强大的抗肿瘤作用的同时，对外周环境保持安全。另外，本研究阐明了 aOX40-mIL2-Fc 治疗的细胞机制，为抗肿瘤免疫治疗的转化应用提供了巨大的潜力。

参考资料：

https://jitc.bmj.com/content/13/9/e011638

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