杨金奎教授解析北京同仁医院代谢性疾病的5项前沿研究

编者按

本届EASD大会上，首都医科大学附属北京同仁医院杨金奎教授团队共有5项研究成果进行口头发言，深入探讨基于肾脏活检探索糖尿病诊断标准、糖尿病前期进展风险、含糖饮料对健康的影响、多囊卵巢综合征治疗新靶点，以及小檗碱对胰岛素分泌的作用机制等多个内容。在当今社会，代谢性疾病的发病率不断攀升，对全球公共卫生构成了严峻挑战。其中，糖尿病及其并发症更是成为了研究热点。基于此，本刊对此进行整理，并特别邀请杨金奎教授进行解析，内容如下。

1.基于肾活检的肾病终点，探索糖尿病诊断标准：与基于视网膜病变的现行诊断标准的比较分析

作者：杨金奎，杨芳远，韩雪纯

研究目的

目前糖尿病的诊断标准主要依据的是基于糖尿病视网膜病变（DR）风险的血糖阈值，这可能会低估糖尿病肾病（DKD）的严重程度——DKD是一种与糖尿病相关的特定并发症，往往预示着更高的发病率。

研究方法

对5400名接受肾活检的个体进行回顾性分析，基于活检证实的DKD患病率重新确定诊断血糖阈值。参与者按空腹血糖（FPG）、餐后2小时血糖（2hPG）和糖化血红蛋白（HbA1c）的十等分进行分组，定位糖尿病肾病患病率显著上升的最优血糖阈值，并通过工作特征（ROC）曲线评估诊断性能。随后，在71名非糖尿病性肾病患者（NDKD）和72名DKD患者中验证这一以阈值，并与世界卫生组织标准进行比较。

研究结果

在受试者中，有562人（10.4%）被诊断为DKD（单独患有DKD或与其他肾脏疾病共存）。基于FPG、2hPG和HbA1c水平分布的十等分来划分的DKD和DR的患病率情况，结果显示DKD 的患病率从FPG的第九等分（≥5.7 mmol/L）、2hPG的第八等分（≥7.5 mmol/L）以及HbA1c的第八等分（≥6.0%）开始显著上升。相比之下，DR的患病率在FPG≥6.4 mmol/L、2hPG≥8.0 mmol/L以及HbA1c≥6.2%时才显著上升。这三种血糖指标均对DKD具有很强的基于ROC的区分能力（图1）。在外部验证中，基于DKD的阈值表现与世界卫生组织（WHO）推荐的截断值相当或略好。具体而言，HbA1c的6.0%为截断值与WHO建议6.5%的截断值有相当的AUC（0.78 vs. 0.76）和更高的敏感性（86.1% vs. 61.1%），尽管特异性略低（69.4% vs. 90.3%）但F1评分更高（0.70 vs. 0.68），整体诊断性能有所提升。

研究结论

针对DKD优化的血糖阈值低于针对DR的阈值，这表明肾脏特异性并发症可能在血糖水平适度升高时就会出现。这些发现支持修订糖尿病诊断标准，将糖尿病肾病风险纳入其中，从而可能实现更早干预以预防肾损伤。

图1.基于FPG、2hPG和HbA1c水平分布的十等分来划分的DKD和DR的患病率情况

专家解析

杨金奎 教授

首都医科大学附属北京同仁医院

该研究首次以活检证实的糖尿病肾病为终点，重新评估血糖诊断阈值，结果显示肾脏并发症的出现早于视网膜病变，提示现行诊断标准可能延误早期干预时机。通过5400例活检病例分析，我们发现FPG≥5.7 mmol/L、HbA1c≥6.0%时DKD显著增加，这比现有WHO标准更敏感，可提前识别高危人群。若将此标准纳入指南，有望实现更早干预、降低终末期肾病发生率。这一研究不仅提出了新的循证依据，也为未来诊断标准修订提供了科学支持。

2.糖尿病前期至糖尿病：年轻男性的高风险进展——基于同仁健康管理研究的发现

作者：曹曦，陈冬宁, 栗宇

研究目的

糖尿病前期是糖尿病风险显著升高的中间阶段，但目前对工作人群糖尿病前期的自然病程尚未有充分的了解。本研究旨在通过队列研究，系统分析工作人群中糖尿病前期向糖尿病发展的风险轨迹。

研究方法

该研究纳入了14 624名工作人群（年龄≤65岁），分别在2014年或2017年接受了健康检查，并于2018年~2022年期间进行了随访（中位随访时间[范围]为6.0年[4~8年]）。糖尿病前期的定义为HbA1c为5.7%~6.4%，FPG为100~125 mg/dl，或两者结合；糖尿病的定义为糖HbA1c水平≥ 6.5%，或FPG水平≥126 mg/dl。采用Cox 比例风险回归模型来探究相关性。

研究结果

本研究共纳入14 624名参与者，其中12548名（86%）血糖正常（平均[标准差]年龄为38[10.9]岁；7120[57%]为女性），1448名（10%）处于糖尿病前期（年龄47[10.1]岁；677名[47%]为女性），628名（8%）患有糖尿病（年龄51[9.5]岁；197名[31%]为女性）。随访期间，接受随访达8年的人群中，基线血糖正常者中有23.9%进展为糖尿病前期，2.3%发展为糖尿病，73.8%维持正常；而基线患有糖尿病前期的参与者中，有405人（28%）发展为糖尿病，271人（18.7%）恢复为血糖正常。

而在随访时间达6年的患者中，糖尿病的患病率最高。糖尿病的绝对风险最高的是18~40岁且处于糖尿病前期的患者，其发病率为46.9/1000人年。与血糖正常者相比，糖尿病前期患者中，18-40岁人群进展为糖尿病的发生率高于40~65岁人群（HR[95% CI]：22.1[14.9~32.7] vs 9.12[7.45~11.2]）。有趣的是，在18~40岁人群中,基线时血糖正常或患有糖尿病前期的人群中,男性的糖尿病患病率更高（均P<0.001），但在40~65岁年龄段中未观察到这一现象。

研究结论

本研究确定了一个关键的7年时间段，在此期间，血糖正常者发展为糖尿病前期或糖尿病的风险显著增加。此外，18~40岁男性糖尿病前期患者中，糖尿病发生风险最高。

专家解析

杨金奎 教授

首都医科大学附属北京同仁医院

研究揭示了工作人群糖尿病自然病程的关键窗口期，特别是18~40岁年轻男性的高风险特征。随访显示近三分之一糖尿病前期人群进展为糖尿病，其中年轻男性风险最高，提示该人群应成为重点干预对象。这一结果颠覆了“糖尿病是中老年疾病”的传统观念，提醒我们早期筛查和生活方式干预应前移至青年阶段。通过加强职场健康管理和个体化随访，有望在7年“关键期”逆转病程，减少糖尿病发生。

3.含糖饮料致使年轻成年人中的糖尿病、中风和缺血性心脏病发病率上升：一项全球分析及30年预测（1990~2051年）

作者：刘畅

研究目的

含糖饮料（SSB）的消费已成为全球性公共卫生挑战，但其在不同人口和经济背景下对健康（如糖尿病、中风等）的长期影响仍缺乏系统研究。

研究方法

基于2021年全球疾病负担研究数据，对1990~2021年204国因糖饮料致死率展开分析，覆盖糖尿病、中风和缺血性心脏病。经年龄标准化死亡率、人口及社会人口指数（SDI）分层后，运用贝叶斯年龄-时期-队列模型，预测2051年前死亡率走势。

研究结果

全球因SSB导致的死亡人数从1990年的27 286 人（95%不确定性区间[95%UI]: 42 134~11 099）显著增加到 2021年的74 657人（95%UI: 115 575~33 724）。糖尿病死亡率呈持续上升趋势（平均年度变化百分比[AAPC]：0.852%，95%UI: 0.742~0.963），而卒中死亡率在全球范围内下降（AAPC：-1.554%，95%UI: -1.687~-1.420），但在25~29岁的年轻人中却急剧上升（AAPC：1.192%，95%UI: 1.015~1.370）。同样，缺血性心脏病（IHD）的死亡率总体上有所下降（AAPC：-0.793%，95%UI: -0.905~-0.682），但在同一年龄段却显著上升（AAPC: 0.948%，95%UI: 0.806~1.089）。预计到2051年，25~29岁人群与含糖饮料相关的死亡率将大幅上升，其中卒中上升400%，糖尿病上升72.73%，IHD上升 61.79%，低中等发展指数地区将承受最大的负担。

研究结论

尽管全球脑卒中和IHD死亡率呈下降趋势，但年轻群体因含糖饮料相关死亡率却不断攀升，暴露出整体人口健康改善与年轻群体健康风险间的显著脱节，尤其是在社会经济转型地区，这一矛盾尤为突出，亟需出台针对性政策，如对含糖饮料征税、规范青少年饮食行为及加大预防性医疗投入，以遏制这一严峻危机。

专家解析

杨金奎 教授

首都医科大学附属北京同仁医院

全球分析表明，含糖饮料对年轻群体的健康威胁日益突出，尽管总体卒中和心脏病死亡率下降，但25~29岁人群因含糖饮料导致的死亡率却呈倍增趋势。这说明现代饮食结构中高糖饮品已成为年轻人慢病的“隐形推手”。我们呼吁公共卫生部门出台更严格的饮料含糖标准和税收政策，同时加强青少年健康教育，改变饮食偏好。若不加干预，到2051年年轻人糖尿病和心脑血管疾病负担将大幅上升，社会经济影响深远。

4.MAS 受体在多囊卵巢综合征预防与治疗中的作用

作者：曹曦, 杨卫利, 宋丽妮

研究背景与目的

多囊卵巢综合征（PCOS）是一种高度异质性的内分泌和代谢疾病，主要特征为女性多系统功能障碍，临床表现为生殖系统并发症和内分泌代谢紊乱。研究发现，经典肾素-血管紧张素系统（RAS）与PCOS发病相关。本研究团队此前研究额显示，RAS系统中的MAS通路能改善代谢紊乱，但MAS受体在PCOS中的具体作用仍需进一步研究。

研究方法

研究采用MAS基因敲除（MAS-/-）的雌性PCOS小鼠模型，并运用MAS受体激动剂AVE0991进行干预，深入探究MAS受体对卵巢的形态与功能、激素分泌水平、发情周期规律、胰岛素耐受性、生殖能力以及外周组织代谢的影响。

研究结果

在DHEA诱导的PCOS小鼠模型中，血清ACE2浓度显著升高。与野生型（WT）对照组相比，MAS基因敲除（MAS -/-）小鼠卵巢无明显差异。但在DHEA诱导的PCOS模型中，MAS -/-小鼠表现出类似雄性的卵巢特征、更大的卵巢体积、苍白表面及更多多囊性扩张卵泡。同时，这些小鼠血清中的睾酮、促卵泡激素和促黄体生成素水平显著升高，血清总胆固醇水平上升，卵巢激素相关基因（Lhegr、P450sc、StAR）表达上调，胰岛素敏感性降低，生殖周期紊乱。但重要的是，生育能力实验表明，与野生型多囊卵巢综合征小鼠（WT-PCOS）相比，Mas -/- 多囊卵巢综合征小鼠所生育的幼鼠数量显著减少。

在AVE0991干预的多囊卵巢综合征小鼠模型（WT-PCOS + AVE0991）中，与对照组多囊卵巢综合征小鼠（WT-PCOS）相比，WT-PCOS + AVE0991小鼠的发情周期趋于正常；空腹血糖降低，体重显著减轻；卵巢激素相关基因（Cyp19a1、Hsd17b2）的表达降低；此外，AVE0991干预显著提高了PCOS小鼠肝脏（AOX、HSL、Fabpl）、棕色脂肪组织（COX4、UQCRC2）和皮下脂肪组织（PPARγ、ATGL、PGC1α、AGPAT 和 SDHB）中与代谢相关的基因的表达；最值得注意的是，AVE0991 显著提高了 PCOS 小鼠的生育能力，与 WT-PCOS 对照组相比，WT-PCOS + AVE0991 组出生的小鼠数量显著增加。

研究结论

本研究不仅确认了MAS受体信号通路是PCOS发病机制的关键调节因子，还揭示了其在卵巢功能障碍和全身代谢紊乱中的双重调节作用，为PCOS治疗提供了潜在靶点。

专家解析

杨金奎 教授

首都医科大学附属北京同仁医院

该研究系统阐明了MAS受体在PCOS发病及治疗中的关键作用，首次证实通过药理激动MAS受体可改善卵巢功能、降低血糖和体重，并显著提高生育力。这一发现将RAS-MAS通路确立为PCOS新的治疗靶点，尤其适合伴有胰岛素抵抗和代谢紊乱的PCOS患者。未来可探索将AVE0991或同类药物应用于临床，联合生活方式干预，有望突破传统激素治疗的局限，改善PCOS患者长期代谢和生殖预后。

5.小檗碱对胰腺β细胞胰岛素分泌作用的不同特征

作者：王昊，姜泽钜，王紫璐

研究目的

黄连（Coptis chinensis）在传统中国民间医学中已被用于治疗糖尿病数千年之久，既往研究报道，其主要活性成分——小檗碱（BBR），可通过抑制KCNH6钾通道发挥胰岛素分泌促进剂的作用。然而，BBR对胰岛素分泌颗粒（ISG）动态过程的具体作用机制尚不明确，本研究旨在比较短程和长程使用小檗碱对ISG与质膜的结合及融合的影响，并探索其作用机制。

研究方法

短程实验中，将胰岛或细胞与适量浓度BBR共同孵育；长期研究中，将小鼠连续8周灌胃BBR。采用葡萄糖耐量试验评估糖尿病的体内表型，并进行葡萄糖刺激胰岛素分泌测定和细胞质钙浓度测定以评估胰岛素分泌的动态过程。同时，借助总内反射荧光显微镜分析ISG与质膜融合事件数量，透射电子显微镜观察其与质膜结合情况。此外，采用酶联免疫吸附测定法（ELISA）来检测环磷酸腺苷（cAMP）和胰岛素的水平，通过逆转录-定量聚合酶链反应（RT-qPCR）和蛋白质印迹法检测目标基因的表达以及与通路相关的蛋白质的表达情况。

研究结果

在短期治疗中，小檗碱（BBR）对胰岛素分泌的影响受葡萄糖浓度调控。8.3 mmol/L葡萄糖下，BBR轻度促分泌，第二阶段分泌渐增，ISG融合增多但未预结合细胞膜。16.7 mmol/L葡萄糖时，BBR诱导显著双相分泌，动态有别于低浓度条件。相应地，8.3 mmol/L葡萄糖中BBR使细胞内钙离子（Ca2+）缓慢上升，而16.7 mmol/L下Ca2+双相速升，这表明Ca2+动态差异是胰岛素分泌动态变化的潜在原因。在对db/db小鼠进行长期BBR治疗的长期研究中，db/db小鼠可恢复受损的双相胰岛素分泌，机制涉及恢复ISGs与细胞膜的融合及预结合能力，提升葡萄糖刺激后的双相钙离子浓度。进一步研究显示，BBR的短期效应主要通过阻断KCNH6通道来促进ISGs的融合，而其长期效应则通过额外作用激活cAMP-PKA-CREB通路优化融合过程。

研究结论

BBR 的短期和长期治疗分别通过不同的机制促进了胰腺β细胞中的ISGs的分泌，其中短期效应下，BBR主要通过阻断 KCNH6通道来促进ISGs的融合，而长期效应下，BBR则通过额外作用激活 cAMP-PKA-CREB通路来改善ISGs的融合过程。

专家解析

杨金奎教授

首都医科大学附属北京同仁医院

研究揭示小檗碱在短期和长期作用下的双重机制：短期主要通过抑制KCNH6通道，增强胰岛素颗粒与膜融合；长期则激活cAMP-PKA-CREB通路，恢复受损的双相分泌。此发现丰富了对小檗碱药理作用的理解，为优化其临床应用提供依据。我们认为，小檗碱可作为2型糖尿病患者的辅助治疗药物，尤其在早期β细胞功能受损阶段，可能延缓病程进展。未来可进一步研究其与GLP-1受体激动剂等药物的联合应用潜力。

结语

上述五项研究从不同角度为代谢性疾病的预防、诊断和治疗提供了新的思路和策略。如糖尿病前期的高风险人群的识别、糖尿病诊断标准的优化、含糖饮料对健康的影响评估、多囊卵巢综合征的新治疗靶点，以及小檗碱在糖尿病治疗中的潜力挖掘，都为我们应对代谢性疾病挑战增添了新的武器。未来，我们期待这些研究成果能够 更快地转化为临床实践，造福广大患者，共同构建一个更加健康的未来。