JCI insight丨王天鹏等揭示膜受体GPRC5B在肥胖诱导糖尿病中的功能机制

胰 岛 β 细胞分泌足够的胰岛素对于维持正常血糖水平至关重要。当胰岛素分泌受损时，会导致糖尿病，其特征是高血糖、脂质代谢紊乱及随后的长期组织损伤。 G 蛋白偶联受体（ GPCRs ）在胰岛素分泌中起重要作用，尤其是在代谢压力条件下帮助维持 β 细胞功能。然而，孤儿受体 GPRC5B 在 β 细胞中的具体功能尚不明确。

2025 年 9 月 4 日，德国马普所的王天鹏等人在美国临床研究学会（ ASCI ）主办的期刊JCI Insight上在线发表了题为GPRC5B preserves a matureβ-cell state in obesity by controlling MafA expression的研究论文1。研究从体内水平揭示了G蛋白偶联受体GPRC5B在胰岛β细胞中的功能和信号通路，显示该受体通过cAMP/CREB/MafA通路调节β细胞成熟，从而影响肥胖和2型糖尿病的进展。 这项研究是继 该团队 在 2024 年发表的关于 GPRC5C 通过血管紧张素信号通路调节平滑肌细胞收缩，影响高血压进程的研究（ T . Wang et al., Circulation Research) 2 之后，在孤儿 G 蛋白偶联受体（即配体未知的 G 蛋白偶联受体）信号通路研究中的又一重要进展。该研究进一步加深了对这些尚待深入探索的 新兴受体 在心血管代谢病中功能和机制的理解。

德国马普所 的研究团队通过 构建 他 莫昔芬诱导的 β 细胞特异性 GPRC5B 敲除小鼠（ Ins-G5b-KOs ）， 首次 揭示了 GPRC5B 在肥胖状态下的关键作用。研究显示， GPRC5B 的缺失在 正常饮食 小鼠中 并未显著 影响 β 细胞功能，但在高脂饮食 16 周后，小鼠表现出显著降低的胰岛素分泌和葡萄糖耐量紊乱。进一步分析表明，肥胖 Ins-G5b-KOs 小鼠 中 β 细胞数量减少且成熟度降低， β 细胞特异性转录因子 MafA 的表达在 RNA 和蛋白水平上均降低。

研究揭示，在肥胖的 Ins-G5b-KOs 小鼠中，胰岛内 cAMP 水平的下降导致 cAMP 反应元件结合蛋白（ CREB ）磷酸化减少，进而下调了 MafA 及其相关靶基因的表达。这些靶基因包括胰岛素编码基因 Ins1 和 Ins2 、主要负责葡萄糖 跨膜 转运的 Slc2a2 ，以及调控β细胞钙离子流入的 Trpm5 等。总体而言， GPRC5B 通过调节 cAMP/CREB 依赖的 MafA 表达，帮助维持肥胖状态下成熟β细胞的正常功能。

该研究揭示了 GPRC5B 在维持肥胖状态下 β 细胞成熟表型中的重要作用，提示靶向 GPRC5B 或其下游信号通路可能是改善肥胖相关糖尿病的潜在策略。

德国马普所心肺所 博士 后研究员 王天鹏为论文第一作者 及 共同通讯作者 ， Nina Wettschureck 教授为末位 通讯作者 。

https://doi.org/10.1172/jci.insight.194115

参考文献

1. T Wang*, R Bonnavion, J Piesker, S Günther, S Offermanns, N Wettschureck*. GPRC5B preserves a mature β-cell state in obesity by controlling MafA expression.JCI insight（Published online September 4, 2025. doi:10.1172/jci.insight.194115)

2. T Wang, J Shao, S Kumar, M Alnouri, J Carvalho, S Günther, C Krasel, K Murphy, M Bünemann, S Offermanns, N Wettschureck*. Orphan GPCR GPRC5C Facilitates Angiotensin II-Induced Smooth Muscle Contraction.Circulation Research.2024;134:1259–1275.

制版人：十一

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