UKB数据库挖掘：脂肪长在哪儿对心血管的影响最大？（IF=35.6）

2025 年 8 月 22 日，《 European Heart Journal 》发表了一篇文章，探究了性别特异性脂肪表型对人类心血管衰老的影响。研究表明：内脏脂肪、肌肉脂肪浸润、肝脏脂肪均为心血管老化的最强预测因子。

原文链接：https://academic.oup.com/eurheartj/advance-article/doi/10.1093/eurheartj/ehaf553/8237967

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研究背景

肥胖是一种多因素异质性疾病，与环境、心理社会影响和遗传风险因素相关。其相关代谢和心血管疾病风险也因人而异。性别特异性脂肪分布对心血管加速老化的作用尚未明确，但可能是肥胖相关风险关键的可控因素之一。

本研究利用机器学习技术，基于心血管影像特征训练生物年龄预测模型，并通过“年龄差”反映个体心血管系统相对于正常人群的老化程度。结合体脂表型分析、循环生物标志物及性激素数据，探究UKB中2万多名参与者两种性别的脂肪分布与心血管老化之间的关系。

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研究方法

研究纳入UKB数据库中诊断心血管疾病或心血管事件的参与者。

参与者进行了以下检查：

• 进行标准化心脏核磁共振（CMR）检查，生成126项定量心脏成像表型，包括血管功能、心脏运动和心肌纤维化指标。

• 通过Dixon Vibe成像方案全面扫描分析颈部至膝盖全身范围，评估腹部和全身脂肪组织。使用AMRA Researcher软件分析身体成分。

• 使用UKB中使用肝脏质子密度脂肪分数数据集，评估肝脏脂肪。

• 使用统一仪器测量身高体重，计算BMI。

• 采用标准化静脉采血流程，随后使用经过验证的生物化学检测方法分析样本，量化九种心脏代谢及内分泌循环生物标志物的水平：甘油三酯、低密度脂蛋白（LDL）胆固醇、高密度脂蛋白（HDL）胆固醇、总胆固醇、载脂蛋白A与B、性激素结合球蛋白（SHBG）、雌二醇（E2）以及游离睾酮。

• 使用核磁共振（NMR）光谱技术定量检测了基线脂质与代谢生物标志物。经过标准化、LASSO模型等多次筛选后，研究选择37个代表性标志物。

• 采用国际体力活动问卷（IPAQ）指南通过自评问卷获取代谢当量（MET）评分来评估体力活动水平。MET用于衡量能量消耗，其数值越高表明活动强度越大。将每周至少1200 MET分钟定义为高强度活动人群。

研究使用模型预测心血管年龄。预测模型采用CatBoost机器学习算法，使用5065名健康个体（无心脏、代谢或呼吸系统疾病，BMI＜30 kg/m²，该人群未纳入研究）的126项影像学特征训练而成。通过线性回归分析初步的心血管年龄差与实际年龄之间的相关性。随后将实际年龄乘以回归线斜率并加上截距值，计算出偏移量。最终在未调整的预测年龄中减去该偏移量，得到调整后的预测年龄。计算预测年龄与实际年龄之间的差值，即“年龄差”。

评估年龄差与前瞻性心血管事件的关联，包括CMR检查后发生的复合终点事件及其组分：主要不良心血管事件、高血压、房颤、卒中、心绞痛、心衰、心梗和2型糖尿病。

脂肪表型包括内脏脂肪、腹部皮下脂肪、肌肉脂肪浸润、肝脏脂肪、腹部总脂肪、中心性脂肪、臀部脂肪，以及躯干总脂肪和全身总脂肪。按性别分层多因素线性回归模型评估脂肪表型与心血管衰老的关联性，并进一步探究不同BMI分类与脂肪表型关联的性别差异。

图A.UKB参与者的分析流程图；B.身体成分：内脏脂肪、皮下脂肪和肌肉区域的脂肪表型

孟德尔随机化（MR）

采用MR方法探究脂肪表型对心血管年龄差的潜在因果效应。遗传工具变量，即SNP，基于UKB中两项已发表的大规模GWAS研究数据：(i) 经BMI和身高调整的影像学推导的内脏脂肪、腹部皮下脂肪和臀部脂肪；(ii) 心血管年龄差。

每组分析采用五种MR方法：假设所有SNP均为有效工具变量的逆方差加权法、用于检测水平多效性的MR-Egger回归法、对异常值具有稳健性的加权中位数法，以及基于因果效应相似性对SNP进行聚类的简单众数法和加权众数法。

统计分析

数据分析采用R软件（4.2.3版）和Python完成。分类变量以百分比和频数表示，符合正态分布的连续变量以均值±标准差（SD）表示，非正态分布连续变量以中位数（四分位数，IQR）表示。采用两样本t检验进行独立组间比较。

通过多因素线性回归分析年龄差（作为因变量）与脂肪表型及心血管代谢生物标志物（作为自变量）的关联，以年龄、性别作为协变量。并报告了β系数及其95%置信区间（CI）。

采用各BMI组别的百分位数范围对脂肪质量进行分层，并通过冲积图进行对比。使用Cox比例风险模型（调整年龄和性别），分析年龄差相关终点事件的首次发生时间。

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研究结果

基线特征

研究纳入21,241名40-69岁UKB参与者，包含10,558名女性和10,683名男性。女性腹部皮下脂肪、肌肉脂肪浸润及臀部脂肪含量显著更高，且肌肉脂肪浸润程度增长更快。而男性则以内脏脂肪、中心性脂肪及全身脂肪总量更为显著，内脏脂肪随年龄增长更快。

心血管老化与脂肪表型的关联

在两种性别中，内脏脂肪［β = 0.656，（95% CI：0.537–0.775），P < 0.0001］、肌肉脂肪浸润［β = 0.183，（95% CI：0.122–0.244），P = 0.0003］和肝脏脂肪［β = 1.066，（95% CI：0.835–1.298），P < 0.0001］均与心血管老化显著相关，是心血管年龄差扩大的最强预测因子。腹部皮下脂肪组织［β = 0.432，（95% CI：0.269–0.596），P < 0.0001］和中心性肥胖［β = 0.983，（95% CI：0.64–1.326），P < 0.0001］仅与男性年龄差扩大相关。臀部脂肪在绝经前女性中与心血管抗衰老显著相关。内脏脂肪组织与男性心血管年龄差呈现更强的正相关性（P<0.0001）。

图.以年龄差为因变量，对脂肪表型进行线性回归分析

脂肪表型与心血管年龄差的因果关联

逆方差加权双样本MR分析显示，臀部脂肪与心血管年龄差存在遗传学关联[β=-0.96（95%CI：-0.39至-1.52），P=8.7×10⁻⁴]，提示该脂肪分布可能对减缓心血管年龄差扩大具有保护作用。

心血管事件

新发房颤[HR=1.16（95% CI：1.02-1.31），P=0.02]与2型糖尿病[HR=1.29（95% CI：1.08-1.54），P=0.01]均与心血管年龄差显著相关。

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本研究揭示脂肪分布可能是人类心血管系统早衰的内在机制，且该过程存在性别差异。研究证明了内脏脂肪组织和皮下脂肪分布在调控生物年龄中的关键作用，凸显了通过改善脂肪组织功能以延长健康寿命的新型治疗策略的潜在价值。

臀部脂肪分布在女性中呈现抗衰老保护效应，且遗传决定的臀部脂肪与心血管衰老减缓存在潜在因果关联。臀部脂肪与心血管代谢疾病危险因素呈负相关，这可能是通过增强胰岛素敏感性的脂联素分泌介导的。

研究局限性

• UKB高龄人群及社会经济欠发达地区居民的代表性不足。研究对象以欧洲裔为主，需进一步在不同血统群体和社会阶层中验证结果。

• 横断面研究仅基于单时间点表型数据，无法评估个体内部变化轨迹，亦不能完全排除队列效应和周期效应的影响。

• 目前尚无其他生物样本库在同等规模上收集类似表型数据，未能进行外部验证。

• 年龄相关损伤积累对重大事件和死亡率的影响可能仅在老年群体中显现。

• 未评估体力活动效应指标最大摄氧量（VO₂max）、饮食、药物治疗的影响。

• MR的两个样本均源自UKB，可能存在部分重叠，增加过拟合和弱工具变量偏倚风险。

• GWAS通常会优先选择多效性基因，可能为研究关联类型引入假阳性MR因果估计。

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研究结论

在以白人中产阶级为主的人群中，性别特异性脂肪表型与心血管生物衰老密切相关。本研究强调脂肪组织分布与功能可作为干预靶点，为延长健康寿命和支持公共卫生策略提供新方向。

参考文献：European Heart Journal, 2025; ehaf553, https://doi.org/10.1093/eurheartj/ehaf553

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