Protein & Cell | 血浆蛋白组学在心血管疾病预测和防治中的综合研究

心血管疾病（CVD）是全球死亡的主要原因，占全球死亡人数约30%，给社会造成巨大经济负担。由于心血管疾病具有高度异质性，涉及多种病理机制和临床表型，现有诊断工具如心脏磁共振成像、组织活检等存在技术限制、侵入性强或成本高昂等问题。因此，迫切需要开发简便、经济、有效的早期筛查和风险评估方法。

血浆蛋白作为疾病生物标志物具有重要临床应用价值。近日，复旦大学附属华山医院教授郁金泰、复旦大学类脑智能科学与技术研究院教授程炜、复旦大学附属华山医院及上海国际人类表型组研究院教授田梅合作在Protein & Cell上发表了文章Systematic analyses uncover plasma proteins linked to incident cardiovascular diseases。本研究基于英国生物样本库（UK Biobank）大型前瞻性队列，纳入53,026名参与者，平均随访14年，系统性分析了2,920种基线血浆蛋白与14种心血管疾病结局及死亡率的关联。

研究采用多层次分析策略：首先通过Cox比例风险模型识别与心血管疾病相关的蛋白标志物；其次利用线性回归分析蛋白水平与心脏磁共振成像指标的关系；随后构建机器学习预测模型评估蛋白在疾病预测中的性能；进而通过孟德尔随机化方法建立因果关系；最后进行功能富集分析揭示生物学通路机制。

研究发现了3,089个显著关联，涉及892种独特蛋白分析物与13种心血管疾病结局。其中，NT-proBNP与房颤的关联最为显著（P = 6.31 × 10⁻³¹³），NPPB和GDF15与心力衰竭也表现出强烈关联。在心脏结构和功能方面，445种蛋白与18个心血管磁共振指标显著相关，LEP和FABP4与右心室舒张末期容积的关联最强。

基于257个选定蛋白构建的综合预测模型在大多数心血管疾病结局中表现优异，腹主动脉瘤的AUC值达到0.86。与传统SCORE2风险评分相比，蛋白模型在11种疾病中表现更佳，显示了血浆蛋白在提高心血管疾病预测精度方面的补充价值。

孟德尔随机化分析揭示225种蛋白与心血管疾病存在因果关系，其中LPA与冠心病的关联最强（OR = 1.13）。药物靶点富集分析验证了多个已知治疗靶点（如PCSK9、VEGFA等），同时发现了药物重定位的潜在机会，为开发新的治疗策略提供了线索。

中介分析发现，吸烟和体重指数等可修饰危险因素主要通过血浆蛋白介导与心血管疾病的关联。IGFBP4和GDF15等蛋白表现为广谱介导因子，各影响9种心血管结局，而某些蛋白则表现出疾病特异性介导作用。

功能富集分析揭示了多个与心血管疾病相关的生物学通路，包括炎症反应、内皮功能和血管重塑等。转录因子分析识别出NFKB1、RELA、SP1等已知调节因子，同时发现了JUND、SPDEF等潜在的新型调节靶点。

本研究首次在大规模前瞻性队列中系统性分析了血浆蛋白组与多种心血管疾病亚型的关联，建立了因果关系，并构建了高性能预测模型。研究结果为心血管疾病的早期诊断、风险分层和精准治疗提供了重要科学依据，有望推动血浆蛋白生物标志物在临床实践中的转化应用。

复旦大学附属华山医院教授郁金泰、复旦大学类脑智能科学与技术研究院教授程炜、复旦大学附属华山医院及上海国际人类表型组研究院教授田梅为该研究共同通讯作者。复旦大学附属华山医院博士生陈依琳、哈佛医学院博士后王纪晶、复旦大学类脑智能科学与技术研究院青年研究员尤佳、复旦大学附属华山医院博士生程霁云为该研究共同第一作者。

原文链接：https://doi.org/10.1093/procel/pwaf072

制版人： 十一

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