J Hepatol丨黄金狮/杨深/张立/王久存团队揭示S1P/S1PR4信号轴驱动CD8⁺ TRM细胞分化加剧胆道闭锁胆管损伤

近日，首都医科大学附属北京儿童医院黄金狮教授团队与复旦大学王久存教授团队、上海交通大学医学院张立博士等合作，在Journal of Hepatology上发表了题为S1P/S1PR4 Promotes the Differentiation of CD8⁺ Tissue-Resident Memory T Cells Aggravating Bile DuctInjury in Biliary Atresia的研究论文。该研究通过多组学整合分析，首次现胆道闭锁中存在以免疫过度活化和预后不良为特征的S1分子亚型，并揭示鞘脂代谢通路关键分子S1P/S1PR4通过驱动CX3CR1⁺CD8⁺效应T细胞向组织驻留记忆T细胞（TRM）分化，进而诱导胆管细胞凋亡的新机制。

胆道闭锁（Biliary Atresia, BA）是一种严重的新生儿胆道疾病，以进行性炎症和纤维化为特征，是儿童肝移植的主要原因之一。目前肝门肠吻合术（HPE）是主要手术方式，但术后仍有大量患者出现胆汁引流不畅、反复胆管炎和肝纤维化进展，最终需肝移植维持生命。BA的发病机制涉及病毒、免疫、遗传等多因素交互作用，其分子分型与精准治疗策略仍不明确。

研究团队通过对34例BA患儿和22例对照肝组织进行转录组、蛋白组和代谢组学分析，发现鞘脂代谢通路在BA中异常激活。

进一步通过单细胞RNA测序分析，发现鞘脂代谢通路关键分子S1P受体（S1PR4）主要表达于CX3CR1⁺CD8⁺ Teff细胞，并促进其向CD8⁺ TRM细胞分化。

体外实验表明，S1P可显著增强CX3CR1⁺CD8⁺ Teff细胞迁移能力，并促进其分化为具有凋亡诱导能力的CD8⁺ TRM细胞。共培养实验证实，CD8⁺ TRM细胞可通过分泌IFNγ和GZMB诱导胆管细胞凋亡。

在恒河猴轮状病毒（RRV）诱导的BA小鼠模型中，使用S1PR4抑制剂CYM50358可显著抑制CD8⁺ TRM细胞聚集，减轻肝脏炎症和纤维化，改善胆道通畅性，提高存活率。

该研究提出针对S1亚型BA患者使用S1PR4抑制剂治疗的精准免疫干预策略，为BA的分子分型与靶向治疗提供了重要理论基础。

该研究不仅揭示了BA中免疫代谢紊乱的新机制，也为临床开发针对S1P-S1PR4信号轴的个体化治疗方案奠定了科学基础。

首都医科大学附属北京儿童医院孙大燕博士、王丁丁博士、贾露露博士为本文共同第一作者。首都医科大学附属北京儿童医院黄金狮教授与杨深博士、复旦大学王久存教授及上海交通大学医学院张立博士为共同通讯作者。

原文链接：
https://doi.org/10.1016/j.jhep.2025.08.036

制版人：十一

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