Blood丨吴岳/刘军辉/李铤团队阐明肝细胞FXR-PAI-1轴调控肥胖相关血栓形成的新机制

肥胖是一项全球性的重大健康挑战，同时也是静脉血栓栓塞症 （ VTE ） 的明确危险因素【1-3】。研究表明，肥胖人群发生深静脉血栓（ DVT ）的风险显著升高，其重要原因在于血浆纤溶系统功能下降【4-5】。纤溶酶原激活物抑制剂 -1 （ PAI-1 ） 由基因 SERPINE1 编码，在肥胖个体中呈现异常高表达【6-9】，通过抑制纤溶过程促进血栓形成，因而也被视为 DVT 干预的潜在靶点。肝脏作为机体代谢应激的核心感知器官，是肥胖后循环 PAI-1 的主要来源【9】，然而调控循环 PAI-1 表达的具体机制尚未明确，目前也尚无靶向 PAI-1 的抗血栓药物。因此，揭示肝细胞 PAI-1 的上游调控机制对 DVT 的防治具有重要科学价值和临床意义。

近日，西安交通大学第一附属医院吴岳教授团队在Blood上发表了题为Targeting FXR in Hepatocytes: A Promising Approach to Enhance Fibrinolysis and Reduce Deep Vein Thrombosis Risk的文章 ，揭示肝细胞法尼醇X受体（ FXR ）通过抑制PAI-1的表达在肥胖相关深静脉血栓中发挥重要作用。研究表明，肥胖人群和小鼠中肝脏来源的PAI-1升高是纤溶功能下降的关键因素，其表达受FXR信号通路负调控。FXR缺失可加重血栓形成，而FXR激动剂tropifexor则能改善纤溶功能、减轻血栓负荷。该发现为肥胖相关血栓性疾病提供了新的治疗靶点。

首先，该研究采用高脂饮食（ HFD ）构建肥胖小鼠模型，与对照组相比， HFD 小鼠纤溶时间缩短、血栓负荷加重，血凝块溶解速率明显减慢，而纤维蛋白形成动力学未见异常，提示其 DVT 负荷增加部分源于纤溶功能减退。进一步研究发现，肥胖人群和 HFD 小鼠血浆 PAI-1 水平均显著升高，但 tPA 、 Plg 、 α 2-AP 及纤维蛋白原水平未见明显变化。对血管、肝和脂肪组织进行检测时发现， PAI-1 仅在 HFD 小鼠的肝脏中显著上调，且肝脏 Serpine1 水平与血浆 PAI-1 水平呈正相关。肝细胞特异性敲低 Serpine1 可显著降低血浆 PAI-1 并减轻 DVT 负荷，证实肝源性 PAI-1 是肥胖相关纤溶障碍的主要因素。

为探索 PAI-1 的上游调控机制，作者基于肥胖人群肝组织单细胞 RNA-seq 数据，发现胆汁酸分泌通路显著富集，且 FXR 的直接靶基因（ NR0B2 、 ABCB11 ）表达下调，并与 SERPINE1 的表达呈显著负相关 。 这一发现在人类与狒狒公共转录组数据、 HFD 小鼠模 型及棕榈酸处理的肝细胞实验中均得到验证，提示肥胖可能通过抑制肝细胞 FXR 信号通路，促进 PAI-1 的合成与分泌，从而参与纤溶功能的调控。在机制层面， FXR 激动剂 CDCA 与 TCA 处理 可显著降低野生型小鼠及其原代肝细胞中 PAI-1 的表达，而 FXR 拮抗剂 DY268 或 FXR 缺失则促进其表达。通过双荧光素酶报告基因系统、染色质免疫沉淀（ Ch-IP ）技术，最终将 FXR 在 PAI-1 启动子区中的结合位点精确定位于 -761 bp 至 -752 bp 区间，从分子层面证实了 FXR 对 PAI-1 的直接转录抑制。

为明确肝脏 FXR-PAI-1 轴在血栓形成中的因果关系，作者在全身性 Fxr 敲除小鼠中采用肝靶向 AAV8-TBG-sh Serpine1 以敲低 Serpine1 ，可显著缓解血栓表型并逆转纤溶功能障碍，表明肝脏 FXR 缺失主要是通过上调 PAI-1 介导纤溶损害。由于全身性 Fxr 敲除亦可增强血小板功能，为排除血小板功能改变对血栓形成的潜在影响，作者在 Fxr fl /fl 小鼠中特异性敲除肝脏 Fxr ，尽管血小板功能正常，仍出现血浆 PAI-1 水平升高与血栓加重，这表明肝细胞 FXR-PAI-1 通路是驱动血栓形成的重要机制。

最后，作者发现非甾体 FXR 激动剂 tropifexor 在细胞和动物模型中均能有效逆转 PAI-1 高表达、恢复纤溶功能并减轻血栓负荷，且在雄性和雌性性小鼠中一致有效。这表明激活 FXR 能够一定程度逆转肥胖所致纤溶受损和 DVT 形成，提示用于非酒精性脂肪性肝病（ NAFLD ）治疗的新型药物 tropifexor 或具有改善纤溶、降低 DVT 风险的临床应用前景。

综上所述，该研究揭示了肝细胞 FXR-PAI-1 轴在肥胖相关深静脉血栓中的核心调控作用，不仅提出了肥胖相关血栓形成的新机制，也为靶向治疗肥胖相关血栓性疾病提供了新思路。非甾体 FXR 激动剂 tropifexor 作为 NAFLD 治疗的新型药物，有望实现“一石二鸟”的疗效，成为肥胖患者长期预防血栓的新型治疗策略。

原文链接：https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0006497125020567

制版人：十一

参考文献

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