诺奖得主大卫·巴尔的摩生前最后一篇论文，发表在中国期刊，全面综述NF‑κB对健康与疾病的调控

撰文丨王聪

编辑丨王多鱼

排版丨水成文

2025 年 9 月 6 日，著名生物学家、诺贝尔奖得主大卫·巴尔的摩（David Baltimore）因癌症相关并发症去世，享年 87 岁。

1970 年，大卫·巴尔的摩发现了逆转录酶，这一发现颠覆了“中心法则”描述的细胞中遗传信息的单向流动——从 DNA 到 RNA 再到蛋白质，证实了在逆转录病毒中 DNA 与 RNA 之间的遗传信息的双向流动，这一发现为他赢得了 1975 年的诺贝尔生理学或医学奖。除此之前，他还在病毒学和免疫学领域做出了许多重要发现，包括NF‑κB、RAG-1/RAG-2等。

2025 年 9 月 4 日，大卫·巴尔的摩和他曾经的两个博士后Alexander Hoffmann教授、程根宏教授一起，在中国免疫学会主办的新期刊Immunity & Inflammation上发表了一片题为：NF‑κB: master regulator of cellular responses in health and disease 的综述论文【1】。

转录调控因子NF-κB在细胞行为中发挥着广泛作用，调控免疫反应、炎症、细胞存活、增殖和发育。由于 NF-κB 的调控机制和功能众多，且相关文献浩如烟海，要做到全面详尽是一项艰巨的任务，该综述尝试全面回顾NF-κB这些多样的功能及其潜在机制，引导读者查阅具有历史和当前重要性的相关文献。此外，作者还讨论了各种疾病中靶向 NF-κB 信号通路的最新治疗进展。

1986 年，大卫·巴尔的摩在Cell期刊发表论文，首次发现了转录因子NF-κB，其最初被鉴定为一种核蛋白，可与 B 细胞中免疫球蛋白 κ 轻链基因的增强子元件结合，从而调控抗体的生成【2】。

这一发现对免疫学而言至关重要，因为它将 NF-κB 引入了关键转录因子行列，其功能范围不仅限于 B 细胞生物学，还与包括炎症、免疫调控、应激适应和癌症在内的多种细胞反应相关联。

1980 年代末，研究人员发现了 NF-κB 在病毒致病机制中的作用，尤其是在人类免疫缺陷病毒（HIV）的复制过程中。观察发现，NF-κB 会与 HIV 的长末端重复序列（LTR）结合，从而促进病毒转录，并参与病毒的潜伏和再激活机制。这一发现表明宿主转录因子与病毒复制策略之间存在复杂的相互作用，突显了 NF-κB 作为抗病毒干预潜在靶点的重要性。

1990 年代，研究重点在于阐明 NF-κB 激活的机制，一个关键的突破是发现了抑制蛋白——IκB。而 IκB 激酶（IKK）复合物的发现为 NF-κB 的激活机制提供了见解——在诸如肿瘤坏死因子-α（TNF-α）或脂多糖（LPS）等促炎信号的刺激下，IKKβ 使 IκBα 磷酸化，导致其泛素化和蛋白酶体降解，这种降解释放了 NF-κB，使其能够核转位并转录激活靶基因。

除了经典通路外，还发现了一条由 NF-κB 诱导激酶（NIK）和 IKKα 介导的非经典 NF-κB 信号级联反应。与经典通路的快速反应不同，这条通路的激活动力学较慢，主要参与淋巴器官发育、B 细胞成熟和适应性免疫。这两条不同但相互关联的通路突显了 NF-κB 信号在细胞生理中的多样性。

作为免疫的主要调控因子，NF-κB 调控促炎细胞因子（例如 TNF-α、IL-6）、趋化因子（例如 CXCL8）以及黏附分子（例如 ICAM-1）的表达，这些对于免疫细胞的募集和信号传导至关重要。此外，它还通过上调抗凋亡基因（例如 BCL-2 和 XIAP）来支持细胞存活，确保免疫细胞在炎症反应期间的持续存在。除了免疫功能外，NF-κB 还参与胚胎发育，特别是在淋巴器官发生和 B 细胞分化方面。

失调的 NF-κB 信号转导会导致多种病理状况。在诸如类风湿关节炎（RA）等慢性炎症性疾病中，持续的 NF-κB 激活会促使滑膜成纤维细胞增殖以及促炎细胞因子的释放，从而加剧关节破坏。同样，在包括霍奇金淋巴瘤和弥漫性大 B 细胞淋巴瘤（DLBCL）在内的血液系统恶性肿瘤中，NF-κB 的持续活性是其特征之一，它能促进肿瘤细胞存活、增殖以及对化疗产生耐药性。此外，在诸如阿尔茨海默病（AD）等神经退行性疾病中，小胶质细胞中 NF-κB 的激活会通过诱导促炎细胞因子和氧化应激加剧神经炎症，从而加速神经元损伤。

鉴于 NF-κB 在正常生理和疾病中的双重作用，它是一个很有前景的治疗靶点。然而，由于其在免疫稳态中的基础作用，全面抑制 NF-κB 存在挑战。针对其特定亚基（例如 RelA）或上游调控因子（例如 IKKβ）进行靶向治疗，为治疗炎症和癌症提供了潜在策略，同时可将其全身性免疫抑制的风险降至最低。

在这篇综述中，作者们全面审视了 NF-κB 信号通路，包括其激活途径、基因调控网络、生理功能以及病理意义，还探讨了在各种疾病中靶向 NF-κB 的治疗策略的最新进展。

经典的和非经典的 NF-κB 信号通路

经典和非经典 NF-κB 信号通路的负反馈及交叉调节

NF-κB 二聚体的组成

NF-κB 转录调控模型

NF-κB 生理作用的示意图

疾病中异常的 NF-κB 活性

聚焦于 NF-κB 信号通路的药物靶向策略

NF-κB 抑制剂概述

NF-κB是一个蛋白质家族，当身体经历压力或遭遇感染因子时会被激活。这一蛋白质家族通过多种控制机制进行调节，提供了多种精细调整其激活状态的机会。鉴于 NF-κB 参与了广泛的生理和病理过程，如何在健康和疾病状态下对其活性进行恰当的调节，成为药理学领域的一大挑战。幸运的是，制药行业如今拥有了不断扩大的工具库，包括抗体、小分子、反义 RNA 以及其他靶向疗法，这些工具在各种情境下都能以令人瞩目的特异性发挥作用。然而，这些多样化的治疗选择往往价格高昂，且由相互竞争的公司生产，这给医生设计有效的治疗方案带来了复杂性。随着时间的推移，随着专利到期和价格可能下降，我们可以期待一个未来——那时尽职尽责的医生在制定治疗计划时能有更大的灵活性以将多种治疗手段结合起来。

论文链接：

1. https://www.cell.com/cell/abstract/0092-8674(86)90807-X

2. https://link.springer.com/article/10.1007/s44466-025-00014-0