Science丨Samir Parikh团队揭示累积的线粒体DNA突变可逆转性损害器官恢复力并促进肾损伤

2025 年 9 月 4 日，由黄卉卉（ Beth Israel Deaconess Medical Center & Harvard Medical School ，第一作者 ）、 Samir M. Parikh （ UT Southwestern ，通讯作者 ）领衔，联合来自哈佛医学院、约翰霍普金斯大学、耶鲁大学等多机构研究人员在Science杂志发表题为Reversible compromise of physiological resilience by accumulation of heteroplasmic mtDNA mutations的重要研究。该研究首次揭示急性损伤会诱发持续性线粒体DNA（mtDNA）突变，进而通过抑制核苷酸代谢损害细胞能量供应与组织修复能力，并发现补充腺苷（adenosine）可通过腺苷酸激酶4（AK4）恢复ATP生成，逆转上述损伤效应。

1.mtDNA突变：急性损伤的“分子疤痕”

线粒体作为细胞的 “ 能量工厂 ”【1】，其 DNA （ mtDNA ）突变随年龄增长而积累，尤其在肾脏中频率最高【2】。然而，这些突变如何影响器官应对重复损伤的能力，此前尚不明确。本研究通过小鼠肾脏缺血再灌注（ IRI ）和叶酸损伤（ FA ）模型，发现 单次急性损伤即可引发 mtDNA 突变爆发，且这些突变会长期存留，导致 器官 慢性纤维化和功能下降 。研究 人员进一步在人类 的 肾脏组织样本中 进行 验证：mtDNA突变负荷与肾功能（eGFR）呈负相关。 突变越多，肾病越严重。

2.能量危机：核苷酸代谢受阻是其关键机制

该 团队利用 CRISPR 技术构建了 mtDNA 聚合酶缺陷型（ Polg D257A /- ）细胞 并运用 Polg D257A 小鼠模型【3】，模拟 mtDNA 突变状态。代谢组学与转录组学分析显示， 突变细胞中核苷酸代谢通路显著抑制，尤其是嘌呤合成相关代谢物（如腺苷、 AMP ）水平下降 ，导致 ATP 生成不足，氧化磷酸化功能受损。值得注意的是，只有补充腺苷——而非其他核苷——可显著恢复ATP水平，并增强细胞以及肾脏应对氧化应激的抵抗能力。

3.AK4：腺苷恢复能量的“钥匙”

机制研究表明，腺苷的作用依赖于核编码的线粒体酶 — 腺苷酸激酶 4 （ AK4 ） 。该酶催化 ATP 与 AMP 之间的磷酸基团转移，是维持细胞能量平衡的关键。研究人员发现， 抑制 AK4 活性或敲低其表达，会完全阻断腺苷的保护作用 ，证实 AK4 是腺苷恢复能量代谢的核心媒介。

4.人群验证：mtDNA突变是慢性肾病及急性肾损伤的独立风险因子

通过对英国生物样本库（ UK Biobank ）中近 37 万人的数据进行分析，研究团队开发了一种基于 mtDNA 突变功能影响的评分系统（ mMSS ）【4-7】。结果显示， mtDNA 突变负荷不仅与慢性肾病（ CKD ）严重程度显著相关，更是未来发生急性肾损伤（ AKI ）的独立风险因素 （风险比 HR=1.25 ， p < 10⁻⁷ ）。这一发现提示， mtDNA 突变可作为评估肾脏健康 及急性 损伤风险的生物标志物 。

5.研究意义：为代谢干预提供新靶点

本研究首次建立了“急性损伤—mtDNA突变累积—能量代谢障碍—慢性病变”的正反馈循环模型，并提出通过提供外源性腺苷可逆转这一病理生理学过程。这为防治由重复损伤引发的慢性肾病、以及其他与年龄相关的器官功能衰退提供了新的治疗思路。

通讯作者 Samir M. Parikh 教授表示： “ 我们的研究表明， mtDNA 突变不仅是衰老的副产品，更是器官应对损伤能力下降的驱动因素。靶向核苷酸代谢通路，尤其是腺苷 -AK4 轴，有望成为增强器官恢复力的新策略。 ”

哈佛医学院贝斯以色列女执事医疗中心黄卉卉为第一作者，德克萨斯大学西南医学中心 Samir Parikh 为通讯作者。

原文链接：https://www.science.org/doi/10.1126/science.adk7978

制版人： 十一

参考文献

1. W. Wei et al. , Germline selection shapes human mitochondrial DNA diversity.Science364 , eaau6520 (2019).

2. M. Sanchez-Contreras et al. , The multi-tissue landscape of somatic mtDNA mutations indicates tissue-specific accumulation and removal in aging.eLife12 , e83395 (2023).

3. G. C. Kujoth et al. , Mitochondrial DNA mutations, oxidative stress, and apoptosis in mammalian aging.Science309 , 481-484 (2005).

4. S. L. Battle et al. , A bioinformatics pipeline for estimating mitochondrial DNA copy number and heteroplasmy levels from whole genome sequencing data.NAR Genom Bioinform4 , lqac034 (2022).

5. L. B. Stephanie et al. , Deleterious heteroplasmic mitochondrial mutations increase risk of overall and cancer-specific mortality.medRxiv, 2022.2009.2020.22280151 (2022).

6. Y. S. Hong et al. , Deleterious heteroplasmic mitochondrial mutations are associated with an increased risk of overall and cancer-specific mortality.Nat Commun14 , 6113 (2023).

7. N. J. Lake et al. , Quantifying constraint in the human mitochondrial genome.Nature, (2024).

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