Cancer Letters丨付彩云团队通过高通量筛选发现新型铁死亡增敏剂Cerulenin，为精准抗癌开辟新路径

近日，浙江理工大学生命科学与医药学院付彩云教授课题组在国际肿瘤学期刊Cancer Letters发表了题为Synergistic targeting of FASN and HMGCS1 by cerulenin enhances tumor cell ferroptosis sensitivity through rewiring lipid metabolism and blocking GPX4 biosynthesis的研究论文，该研究通过高通量筛选技术筛选鉴定了一种新型铁死亡增敏剂Cerulenin，并揭示Cerulenin可通过双靶点FASN/HMGCS1发挥促铁死亡功能。该研究不仅揭示了一种全新的铁死亡代谢调控机制，更重要的是为解决肿瘤铁死亡抵抗问题提供了“一石二鸟”的创新性治疗策略，为发展下一代精准抗癌疗法奠定了坚实的理论基础。

铁死亡是由铁离子依赖的脂质过氧化物积累所导致的一种新型细胞死亡方式，其在形态学、遗传学和生物化学上均不同于其他已知的细胞死亡方式。目前，尽管对其生理功能的理解尚不全面，但大量证据表明，铁死亡与多种疾病的发病机制密切相关，包括缺血性器官损伤和神经退行性疾病。尤为引人注目的是，研究发现铁死亡在肿瘤治疗中也扮演着关键角色。这一重要发现使其成为治疗肿瘤的一个极具前景的新兴治疗靶点，为未来药物研发开辟了新的方向。但肿瘤细胞常通过代谢重编程获得对铁死亡的抵抗性，而限制铁死亡在肿瘤治疗中的广泛应用。

该研究通过高通量筛选发现Cerulenin可显著增强肿瘤细胞对铁死亡诱导剂（如erastin）的敏感性。研究发现其作用机制在于双靶点抑制：一方面抑制脂肪酸合成限速酶FASN，而间接抑制CPT1的酶活性，从而促使多不饱和脂肪酸（PUFA）积累，为脂质过氧化提供“底物”；另一方面抑制甲羟戊酸途径限速酶HMGCS1，而影响sec-tRNA成熟，进而阻碍GPX4的合成，削弱细胞防御能力。两者协同，彻底打破肿瘤细胞抵抗铁死亡的防御体系。TCGA数据分析显示，SLC7A11、FASN和HMGCS1在多种癌症中共同高表达且与患者不良预后相关。动物实验进一步证实，Cerulenin与erastin联用可显著抑制肿瘤生长。该研究 为克服肿瘤细胞铁死亡抵抗，提供了强有力的双靶点治疗策略，具有重要的临床转化前景。

Cerulenin增强肿瘤细胞对铁死亡敏感性的调控示意图。

论文链接： https://doi.org/10.1016/j.canlet.2025.217992

制版人：十一

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