上海
铁死亡（ferroptosis）自 2012 年被提出以来，逐渐成为肿瘤和神经退行性疾病等研究的热点。作为一种新型的细胞死亡方式，它以铁依赖性脂质过氧化为核心机制。然而，铁是如何在细胞内积累并推动铁死亡的？这其中的关键过程一直没有完全厘清。
2025年8月25日，纪念斯隆-凯特琳癌症中心（MSKCC）姜学军研究团队（纪念斯隆-凯特琳癌症中心的刘雪松博士和赵泽川博士是本文的第一作者）在Molecular Cell杂志发表题为“Endocytosis is essential for cysteine-deprivation-induced ferroptosis”的研究论文，揭示了细胞内吞介导的铁累积在半胱氨酸缺乏诱导的铁死亡中的重要作用。这一发现不仅颠覆了以往人们对溶酶体抑制剂作用机制的认识，也提示铁死亡可能存在不同的执行路线。
铁死亡：铁依赖的磷脂过氧化所介导的细胞死亡方式
顾名思义，铁死亡需要铁依赖的脂质过氧化和细胞破裂。要发生铁死亡，需要同时满足三个条件：
1.含有多不饱和脂肪酸的磷脂（PUFA-PLs），是被氧化的底物；
2.细胞中存在活性铁，为氧化反应提供“燃料”；
3.细胞防护机制失效，让磷脂过氧化得以积累。
为了避免该过程，细胞建立了多重保护机制，其中最重要的是谷胱甘肽过氧化物酶4（GPX4），利用谷胱甘肽（GSH）清除膜上的脂质过氧化物。
因此，铁死亡通常通过两条主要途径被触发：
1.直接抑制GPX4，例如利用小分子化合物 RSL3；
2.去除培养基中的胱氨酸或抑制谷氨酸/胱氨酸逆向转运体xCT的活性（例如利用IKE）。这一诱导方式被普遍认为是通过使细胞中的半胱氨酸或谷胱甘肽缺乏，间接让 GPX4 失效。
溶酶体抑制剂：真的是“自噬”的作用吗？
既往研究显示：溶酶体抑制剂（如Bafilomycin A1、Concanamycin A、氯喹）能够有效抑制铁死亡。学界普遍认为，这是因为它们阻断了铁蛋白自噬（ferritinophagy），减少了铁的释放。然而，研究人员的结果却令人意外：在自噬缺陷（ATG5/ULK1/ULK2-triple-KO, FIP200-KO）细胞里，这些抑制剂依然强效阻断铁死亡；说明溶酶体抑制剂的作用远不止于自噬。
内吞作用：铁死亡的必需环节
研究人员进一步发现，真正的关键在于转铁蛋白（Transferrin）的内吞过程：半胱氨酸缺乏时，细胞依赖转铁蛋白受体（Transferrin Receptor，TFRC）介导的内吞；一旦阻断内吞，无论是通过药物抑制Dynamin，还是利用 dTAG 技术降解内吞关键蛋白 AP2M1，铁死亡就几乎完全被抑制。相反，如果直接补充不依赖内吞作用即可被细胞吸收的柠檬酸铁铵（ferric ammonium citrate,FAC），即使阻断内吞，细胞依然会进行铁死亡。
这一机制解释了：为什么溶酶体抑制剂如此有效地长时间抑制铁死亡——它们阻断了内吞所需的内体酸化过程，而不是单纯抑制自噬。
不同铁死亡诱因，对铁的依赖不同
有趣的是，研究人员通过HaloTag标记转铁蛋白受体TFRC结合荧光转铁蛋白偶联物（Transferrin, Alexa Fluor™ 488 Conjugate）进行活细胞成像，还发现半胱氨酸缺乏诱导的铁死亡（CDI ferroptosis）发生时，细胞不仅依赖内吞获取铁，并且更加强烈、迅速地摄取铁。然而，研究人员无论是使用溶酶体抑制剂，还是直接抑制细胞内吞，都无法阻止RSL3诱导的铁死亡。该结果提示铁死亡并非单一路径，而是存在不同的执行模式。
综上，该研究不仅重新解读溶酶体抑制剂对于铁死亡作用的经典结果，更刷新了铁死亡领域的基本认知。铁死亡过程中的“铁逻辑”似乎比既往认知中更复杂，该领域内许多研究者普遍认为铁死亡的发生必然依赖、伴随着细胞中铁的累积和增加，但本研究证明了这一普遍认知是错误的：细胞内铁的增加只在某些条件下对铁死亡是必需的（比如半胱氨酸缺乏诱导的铁死亡）；相反的，直接抑制GPX4所诱导的铁死亡虽然需要铁，但在这种条件下铁死亡的发生并不依赖细胞内铁的增加。这一发现对铁死亡研究领域具有重大意义，也提示铁在不同诱导途径下的作用存在差异，为重新审视铁稳态与 铁死亡关系及其潜在治疗价值提供了重要启示。
https://www.cell.com/molecular-cell/abstract/S1097-2765(25)00656-2
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