CSE 2025丨从机制到临床：石勇铨教授详解甲状腺眼病诊疗突破

*仅供医学专业人士阅读参考

靶向IGF-1R，替妥尤单抗照亮甲状腺眼病治疗之路。

2025年8月21-24日，由中华医学会、中华医学会内分泌学分会主办，重庆市医学会承办的中华医学会第二十二次内分泌学学术会议（CSE 2025）于重庆盛大召开。作为内分泌领域极具影响力与权威性的年度盛会，本次会议汇聚全球顶尖专家学者，以高规格的学术交流、前沿热点碰撞，搭建起临床实践与科研创新的桥梁，为守护内分泌健康事业注入澎湃动能。

8月22日，在“免疫内分泌专题1”版块中，海军军医大学第二附属医院（上海长征医院）石勇铨教授围绕“甲状腺眼病发病机制研究进展”展开专题发言，不仅深度剖析了甲状腺眼病（TED）发生发展的复杂机制，更结合临床实践与科研突破，提出基于机制的治疗方案，为破解TED诊疗难题提供全新视角。

图1 石勇铨教授进行汇报

位居成人眼眶疾病发病率首位

TED症状体征复杂，亟需重视

TED是与甲状腺疾病密切相关的一种器官特异自身免疫性疾病，位居成人眼眶疾病发病率首位，也是弥漫性毒性甲状腺肿（GD）最常见的甲状腺外表现，其发生率占GD的25%~40%，亦可见于2%慢性淋巴细胞性甲状腺炎患者、少数甲状腺功能减退（甲减）患者和甲状腺功能正常人群（图2）[1]。

TED的临床表现复杂多样，症状主要包括：眼干、畏光、流泪、复视、疼痛或眼后压迫感，患者可存在眼球突出、眼睑退缩、眶周软组织和球结膜充血、水肿等体征，更严重者会引起视神经病变和角膜溃疡，进而致盲（图2）[2-4]。同时，患者可伴有焦虑、抑郁等精神心理异常，生活质量显著降低[2-4]。

图2 TED的流行特征与临床表现

寻根溯源

胰岛素样因子1受体（IGF-1R）成关键致病靶点

石勇铨教授表示，TED的发病机制尚未完全明确，可能与免疫、遗传和环境等因素有关：

• 免疫因素：现有研究结果表明，在TED状态下，细胞免疫反应可产生不同细胞因子，并辅助体液免疫反应活化，体液免疫反应产生自身抗体攻击眼眶成纤维细胞（OF），从而增强OF分泌炎症细胞因子和透明质酸等[1]。辅助性T细胞17（Th17）是近年发现的参与TED进程的重要细胞亚群，其通过分泌白细胞介素17（IL-17A），促进OF分泌炎症细胞因子和趋化因子，并介导OF分化为肌成纤维细胞，造成组织纤维化（图3）[1]。另外，IGF-1R的激活贯穿于TED的整个疾病进程。目前已明确，IGF-1R在活动期和非活动期的OF上过表达，IGF-1R/自身抗原促甲状腺激素受体（TSHR）通路的激活是TED发病的关键（图4）[5]。

图3 Th17是参与TED进程的重要细胞亚群

图4 IGF-1R的激活贯穿于TED的整个疾病进程

• 遗传因素：TED属于与多基因疾病[6]，具有细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4、酪氨酸蛋白磷酸酶非受体22、分化群（CD）25、CD40、TSHR等易感基因位点的人群更易罹患TED[1]。同时，白细胞介素（IL）2受体α（IL2RA）基因变体也可导致GD和TED的易感性[7]。

• 环境因素：环境中的危险因素可通过氧化应激等途径，增强细胞免疫效应或激活OF[1]。目前已认识到的危险因素包括吸烟、高胆固醇血症（尤其高低密度脂蛋白血症）、甲状腺功能异常、微量元素（尤其硒元素）缺乏、放射性碘治疗、生活应激和压力、肠道菌群等[1，8]。

靶向IGF-1R

替妥尤单抗N01循证证据充足，获指南共识力荐

在治疗方面，TED的治疗方法包括药物治疗、眼眶放射治疗和手术治疗，同时需要全程控制危险因素，维持甲状腺功能稳定，并进行眼部对症支持治疗[1]。其中，TED的药物治疗主要采用糖皮质激素、免疫抑制剂等常规手段，然而，这些常规治疗方法虽可缓解炎症及相关症状，但无法阻断疾病进展[9]。因此，眼球突出以及斜视、复视改善作用有限，影响患者的健康和生活质量[9]。近年来，随着免疫学研究的进步和对TED发病机制的深入了解，以替妥尤单抗为代表的生物制剂为TED带来了全新的治疗手段[9]。

从作用机制上看，替妥尤单抗是IGF-1R的拮抗剂，具有高亲和力和特异性，其与细胞外富含半胱氨酸的α亚基结合，能够阻断TSHR/IGF-1R复合体的激活和信息传递[10]。据现有研究报道，替妥尤单抗的作用机制包括[10]：

（1）阻断TSHR与IGF-1R复合体信号通路，抑制OFs产生透明质酸，从而减少眼外肌、眼眶脂肪体积；

（2）抑制免疫反应：抑制CD34 + T细胞表达CD80、CD86、主要组织相容复合体Ⅱ（MHC Ⅱ）以及细胞程序性死亡-配体1（PD-L1）等共刺激分子，阻止T淋巴细胞的激活；

（3）抗炎作用：降低IGF-1R和促甲状腺激素（TSH）依赖的磷酸化AKT水平，抑制TSH诱导OFs表达IL-6和IL-8。此外，该药物还能间接抑制T淋巴细胞、B淋巴细胞释放干扰素（IFN）-γ、TNF-α等促炎因子。

在循证医学证据方面，两款替妥尤单抗（海外版替妥尤单抗、国内研发的替妥尤单抗N01注射液）在TED领域的疗效与安全性已被多项研究证实。

举例来说，替妥尤单抗N01的III期研究[11]共纳入82例患者，按照2：1随机分配到替妥尤单抗N01组和安慰剂组，治疗时间为24周。主要研究终点为第24周时研究眼的眼球突出应答率（即研究眼的眼球突出较基线减少≥2mm，且不伴有对侧眼眼球突出增加≥2mm的受试者百分比）。受试者主要基线特征接近真实世界患者人群特征，且替妥尤N01单抗组和安慰剂组大致均衡。

结果显示，在研究主要终点方面，替妥尤单抗N01组眼球突出应答率高达85.8%，而安慰剂组仅为3.8%，差异具有统计学意义（P<0.0001）（图5）[11]。

图5 第24周时，替妥尤单抗N01组的研究眼突眼应答率显著高于安慰剂组

关键次要终点：第24周时，替妥尤单抗N01组的总体应答率、CAS 0/1分比例和突眼降幅均显著高于安慰剂组（P均<0.0001）（图6）；复视应答率虽未有显著统计学差异，但数值上高于安慰剂组[11]。

图6 第24周时，替妥尤单抗N01组的总体应答率、CAS 0/1分比例和突眼降幅均显著高于安慰剂组

在安全性方面：替妥尤单抗N01的总体安全性良好，不良事件多为轻度或中度，转归良好，未发生严重不良事件[11]。

此外，针对TSHR、新生儿Fc受体（FcRn）等靶点，还有诸多生物制剂处于研发阶段[9]，有望为TED患者带来更多的选择和希望。

结语

在本次会议上，石勇铨教授对TED的系统解析，不仅为参会者呈现了TED从基础机制到临床实践的完整图景，更凸显了学科前沿进展对诊疗优化的推动作用。

随着替妥尤单抗循证证据的持续积累和创新药物的研发推进，TED的诊疗正从“对症缓解”向“靶向阻断”跨越，为改善患者生活质量、降低致盲风险提供了坚实保障。相信在全球内分泌同仁的共同努力下，TED的防治事业将迈向更精准、更高效的新征程，为守护患者光明与健康持续贡献力量。

专家简介

石勇铨 教授

• 医学博士 教授 主任医师 博士生导师

• 上海长征医院内分泌科名誉主任 学科带头人

• 中华医学会内分泌学分会委员

• 上海市医学会内分泌学分会主任委员

• 上海市医师协会内分泌代谢病分会副会长

• 解放军医学会内分泌分会常委

• 解放军医学会内分泌专业青年委员会主委

• 中初保内分泌专委会副主委

• 《中国内科年鉴》副主编

参考文献：

[1]中华医学会眼科学分会眼整形眼眶病学组,中华医学会内分泌学分会甲状腺学组.中华眼科杂志,2022,58(9):646-668.

[2]Bartalena L.J Endocrinol Invest.2014 Aug;37(8):691-700.

[3]N Engl J Med 2010; Nat Rev Dis Primers 2Q.

[4]Bartley G. Trans Am Ophthalmol Soc 1994;92:477-588.

[5]Ugradar S, et al. Eye, 2022, 36(8): 1553-1559.

[6]Shu X,et al. Front. Immunol. 15:1392956.

[7]Juan D,et al. J Mol Med (Berl).2021 Oct;99(10):1487-1495.

[8]Marian E. Ludgate，et al. Nat Rev Endocrinol.2024 Sep;20(9):511-525.

[9]北京医院 国家老年医学中心,中国医药教育协会老年药学专业委员会,金鹏飞.临床药物治疗杂志,2025,23(3):1-10.

[10]王渭鉴,陈慧,王妙. 现代医学,2024,52(2):281-285.

[11]Zhang H, et al.. World Ophthalmology Congress. 2024.

“此文仅用于向医疗卫生专业人士提供科学信息，不代表平台立场”