Nature Medicine | 淋巴靶向疫苗ELI-002 2P——KRAS突变癌症的免疫治疗曙光

撰文| Qi

KRAS基因突变是多种癌症的驱动因素，尤其在胰腺导管腺癌（PDAC，93%）和结直肠癌（CRC，50%）中高发。尽管KRAS突变已被发现数十年，但其蛋白结构的平滑性使得传统小分子药物难以结合，因此被称为“不可成药”靶点。近年来，针对KRAS G12C突变的抑制剂（如Sotorasib）取得突破，但其他KRAS突变（如G12D、G12R）仍缺乏有效疗法。

免疫检查点抑制剂（如PD-1/PD-L1抗体）在部分癌症中效果显著，但对KRAS突变的PDAC和CRC响应率极低。原因包括肿瘤微环境抑制、抗原呈递不足等。2014年，哈佛研究团队提出“两亲性疫苗”（Amphiphile Vaccine）概念，通过脂质修饰将抗原与佐剂定向递送至淋巴结，显著提升T细胞应答【1】。由于胰腺癌和结直肠癌的KRAS基因常携带突变，因此是癌症疫苗这类免疫疗法的理想靶点。然而，传统疫苗未经改良，无法成功递送至免疫应答的发生中心——淋巴结。

近日，来自加利福尼亚大学洛杉矶分校的Zev A.Wainberg团队等在Nature Medicine杂志上合作发表了一篇题为Lymph node-targeted,mKRAS-specific amphiphile vaccine in pancreatic and colorectal cancer: phase 1 AMPLIFY-201 trial final results的文章，他们开展了一项入组25名患者（20名胰腺癌和5名结直肠癌）的1期临床试验（AMPLIFY-201），评估了淋巴靶向疫苗ELI-002 2P在术后微小残留病（MRD+）的PDAC和CRC患者中的安全性与疗效。经过平均近20个月的随访期，68%的受试者表现出对KRAS突变肿瘤蛋白有特异性的强效T细胞应答，这一工作为KRAS突变癌症的免疫治疗提供了新策略，目前II期试验（NCT05726864）已启动。

淋巴靶向疫苗ELI-002 2P由两部分组成：一部分是两亲性KRAS肽抗原，包含G12D和G12R突变的18肽，可被加工为HLA I/II类表位，另一部分是两亲性佐剂CpG-7909，可激活TLR9通路，增强APCs功能。该疫苗的关键创新在于脂质修饰使疫苗通过淋巴系统高效富集于淋巴结，提升抗原呈递效率。

入组的25例MRD+患者（20例PDAC，5例CRC）均携带KRAS G12D或G12R突变。初免阶段分别接受6剂皮下注射（8周内完成），随后在加强阶段的4周内完成4剂注射（针对免疫应答持续者）。该队列的中位随访期为19.7个月，中位无复发生存期（RFS）保持在16.33个月，而总体生存期（OS）为28.94个月。T细胞反应倍数变化超过9.17倍（ROC分析确定此为区分临床获益的最佳临界值）的患者普遍实现了生物标志物的降低，在17名T细胞反应超过9.17阈值的患者中，11名（65%）患者无影像学进展，其中5名患者无复发且在ELI-002 2P后未接受任何后续治疗，另外6名（35%）患者后接受了后续化疗，但在随访期间仍无疾病进展，而低于T细胞阈值的8名患者出现了影像学进展，其中7名（88%）死亡。具有阈值以上T细胞反应的患者在后续针对生化进展的治疗后仍无放射学疾病证据的比例较高（6/11，55%），这表明使用 ELI-002 进行疫苗接种或在生化进展时尽早治疗可能是未来前瞻性试验中需要评估的重要策略。

此外，该团队发现ELI-002 2P疫苗增强了mKRAS特异性CD4+和CD8+ T细胞分泌颗粒酶B和穿孔素的能力，且诱导的这些mKRAS特异性T细胞在加强免疫接种前后均保持稳定状态。在加强免疫后，长期存在的mKRAS特异性CD4+ T细胞与基线相比显示出显著的中央记忆表型增强。最后，该团队还评估了抗原扩散情况，在接受检测的患者中，有67%（6/9) 的患者其针对非疫苗性肿瘤新抗原的 T 细胞反应较基线水平显著增强，提示疫苗可激活广谱抗肿瘤免疫。 在研究期间，未发现剂量限制性毒性，常见不良事件为1-2级注射部位反应。

综上，这项工作证明淋巴靶向疫苗ELI-002 2P可高效激活KRAS特异性T细胞，而抗原扩散现象提示疫苗可激发“个性化”抗肿瘤应答。截至目前，II期试验ELI-002 7P（覆盖7种KRAS/NRAS突变）已在PDAC中启动，未来可以进一步探索与PD-1抑制剂或KRAS靶向药的协同效应。

https://doi.org/10.1038/s41591-025-03876-4

制版人：十一

参考文献

1. Liu, H. et al. Structure-based programming of lymph-node targeting in molecular vaccines.Nature507, 519–522 (2014).

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