绿谷“九期一”再注册受阻，AD药物“附条件批准”续证难题浮现

本报（chinatimes.net.cn）记者郭怡琳 于娜 北京报道

国内首款阿尔茨海默病的自主研发新药审批再遇滑铁卢。

2025年8月12日，国家药监局政务服务门户网站显示，药品通知件送达信息更新。其中绿谷医药的阿尔茨海默病药物甘露特钠胶囊（商品名“九期一”），出现在“药品通知件送达信息”中，而非“药品批准证明文件送达信息”。

《华夏时报》记者了解到，此前该药于2019年11月在中国获得附条件上市，用于治疗轻中度阿尔茨海默病，改善患者认知功能。今年5月19日，绿谷医药科技曾在官网发布公告，回应该药购药难情况。截至发稿前，该公告已被删除，且九期一依然处于断供状态。

值得注意的是，此次针对甘露特钠的通知并没有相应的审批文号，这意味着该药的再注册申请未获批准。与此同时，医药行业数据库显示，该药的审评状态为“已审评”，企业撤回、暂未批准等。

对此，一位不便具名的三甲医院神经内科医师接受本报记者采访时表示，“目前大多数科学家认为，PET CT显影Aβ沉积阳性是诊断阿尔茨海默病（英文简称AD）的‘金标准’，对症治疗通常依据阿尔茨海默病认知评估量表判断。简而言之，PET CT看到有害蛋白质（β淀粉样蛋白）在大脑里堆积形成斑块意味着罹患AD，而治疗过程中主要用量表观测。这种情况导致相关药物试验数据结果不像理化指标那样明确，同时该疾病药物的研发和审批难度因此增加。”

审批遇阻

2019年11月2日，九期一作为国家I类新药上市。彼时，中国国家药品监督管理局给予有条件批准，即如今“附条件批准”的审批模式。药监局曾要求绿谷继续进行临床试验等方面研究，补充相关所需数据。

“九期一上市时‘有条件批准’的相应要求尚未明确，通常按照惯例在5年有效期满换发新证。而目前的现行规定是，药品需在4年内换成‘完全批准’的批文，否则可能面临退市。”一位不便具名的药企内部人士向《华夏时报》记者透露。

据相关规定，药企需再次递交上市申请，由国家药监局审批续签。据悉，绿谷在2024年5月开始向国家药监局递交材料，申请新的许可批件。2024年10月，监管部门要求绿谷进一步提交补充材料。据受理号，此次被下发的通知件为上述补充。

上述内部人士解释称，“国家药监局的通知件送达有多种，包括获批通过，不予通过等。其中区别在于是否附带批号。而此次通知没有相应审批文号，一方面说明‘九期一’并未获得再注册批准，另一方面表示审评状态为企业撤回/暂未批准等，或需其他方式重新申请再注册。”

事实上，“九期一”第一次亮起红灯是在今年Q2季度。起初“购药难”相关话题在互联网发酵；5月19日，绿谷发布官方消息回应“购药难”情况，但该公告目前已经被删除；5月30日，绿谷发布内部通知，宣布“九期一”产品线相关岗位停工停产。另外有消息称，今年7月，绿谷内部召开线上会议，宣布将裁去近八成员工，仅留下一小部分继续支持临床即时检验。对此，上述受访者表示，“企业一般在批准到期前半年着手准备延续申请，许可证过期而未获新批，导致企业停工停产的情况并不常见。”

深陷争议

据悉，“九期一”中的有效成分甘露特钠是低分子酸性寡糖化合物，源自海洋褐藻提取物。绿谷制药宣称，该药通过重塑肠道菌群，抑制神经炎症，减少Aβ沉积和tau磷酸化，从而改善认知功能。绿谷提供的研究表明，轻中度阿尔茨海默病患者使用甘露特钠单药治疗9个月后，较安慰剂可显著改善认知功能。

而在最初获批时“九期一”便饱受舆论争议。其主要争议点在于“九期一”的作用机制以及其临床试验的可靠性。有业内人士质疑“九期一”的三期临床试验持续时间比业内标准要短。而最激烈的争论发生在饶毅与耿美玉之间。

首都医科大学前校长与“九期一”主要发明人——中国科学院上海药物研究所双方不仅隔空论战，甚至还涉及到名誉权官司。据饶毅2023年7月发布文章显示，2021年上海浦东新区人民法院一审驳回耿美玉诉讼请求；2023年，上海市第一中级人民法院二审驳回耿美玉上诉，“本判决为终审判决”。

虽然争议从未停息，但绿谷制药一直声称重视实验。对此，负责人李金河曾表示，“新药上市后最重要的，第一件是做临床再评价，第二件是做真实世界研究。”在此背景下，上市次年4月，绿谷获批在美开展一项国际多中心的三期临床试验。

对此，药物研究员王淼（化名）告诉记者，“三期临床试验的时间通常需要3—5年，包括患者招募速度、试验设计等因素。若患者招募顺利、终点指标明确，部分试验可能在2年左右完成，但需严格遵循科学流程，确保数据可靠性和受试者安全。”

不到两年后的2022年5月13日，绿谷制药突发公告，证实其国际三期临床将暂停实施。对此，公司解释称，“受到新冠疫情、融资未能到位的多重影响”，并回复媒体强调“终止与安全性无关”。

虽然业内争议不断，但并未影响该药的临床应用。2021年底，该药通过医保谈判进入国家医保目录。与此同时，国家药监局要求绿谷制药继续进行药理机制研究以及长期安全性、有效性研究，完善寡糖的分析方法，按时提交有关试验数据。据此次的受理号，通知件正是2024年绿谷递交的“九期一”两项补充申请。

研发困局

尽管学术界争议不断，但价格是“九期一”的优势，因此患者群体中也有不少支持者。

对比2024年进入国内的同适应症药品，卫材的仑卡奈单抗、礼来的多奈单抗，两者一年费用在20万至30万元左右。进入国家医保目录后，该药价格从每盒895元降至296元。对于普通家庭而言，进口新药费用无力承担，“九期一”变成为首选。

“九期一”的审批困境折射出阿尔茨海默病药物研发的全球性难题。王淼在接受采访时指出：“AD（阿尔茨海默病）新药研发难的一个主要原因是它的致病机制不明确，而且疾病的致病原因也很复杂。从临床前到临床的转化挑战非常大，临床前的疾病模型并不能真实反映临床上的效果。很多AD药物在临床前数据漂亮，但一到人体试验就不行。”

上述医生称，“阿尔茨海默病药物研发的难点是临床终点评估。通常神经退行性疾病，在临床终点观察时通过打分判断，从而导致结果不像理化指标那样明确。这种不确定性是九期一和其他AD药物都很难避免面临争议的原因之一。”

据了解，2021年时，美国FDA批准渤健的Aduhelm（aducanumab）过程曾引发巨大争议，三位专家委员会成员甚至因此辞职抗议。虽然科学上的不确定性直接导致新药审批困难重重，但王淼强调：“药物审批遵循的客观事实由数据驱动。只要数据确实充分，就有理由授权获批。如果数据不达标，怎么解释都没用。”

对于“九期一”再注册失败，是否会影响到其他AD药物的附条件审批，王淼认为：“目前国内附条件审批日趋成熟，不会对其他药品有任何影响。附条件上市在国内国外都是正常操作。特别是针对AD这种多年无新药、临床需求迫切的适应症，监管部门才会给予附条件批准。”

纵观药物研发史，科学争议的答案终将被实验室和临床数据明确。绿谷制药的“九期一”再注册申请未获批准，不仅是企业自身的挑战，更反映出阿尔茨海默病药物研发和审批的复杂性。未来绿谷制药能否通过补充数据，或其他方式重新申请再注册，仍存在不确定性。而绿谷“九期一”的故事，将成为中国原研药发展史上的重要案例。

责任编辑：姜雨晴 主编：陈岩鹏