男性为何容易肾损伤？最新Nature论文证实，雌激素可抵抗铁死亡及其所致的急性肾损伤

撰文丨王聪

编辑丨王多鱼

排版丨水成文

急性肾损伤（AKI）发生率高，由于缺乏针对性疗法，仍是临床上的一大难题。早在 1940 年就有研究报道了女性患急性肾衰竭的概率显著低于男性，这在流行病学研究中也得到了证实，然而，时至今日，这种现象的根本原因仍然是个谜。

2025 年 8 月 13 日，德国海德堡大学和德累斯顿工业大学的研究人员在国际顶尖学术期刊Nature上发表了题为：Multiple oestradiol functions inhibit ferroptosis and acute kidney injury 的研究论文。

该研究表明，雌激素可抵御铁死亡及其所致的急性肾损伤，这一发现也解释了急性肾损伤的性别差异（男性和绝经后女性比绝经前女性更易患急性肾损伤）。

许多研究显示，与女性相比，男性急性肾损伤（AKI）的发病率更高，且 AKI 相关的死亡率也更高，尤其是与绝经前女性相比。

研究团队推测，这种性别差异可能与男女对于急性肾小管坏死（ATN）的敏感性有关，而 ATN 的一个显著特征是铁死亡介导的细胞死亡，这也是急性肾损伤（AKI）中肾小管细胞死亡的主要类型。

在这项最新研究中，研究团队重点关注了雌激素及铁依赖的一种受控细胞死亡形式——铁死亡。他们发现，雌激素能够阻止铁死亡。

具体来说，研究团队证实了雌性肾小管中铁死亡介导的细胞死亡传播被显著抑制。雌激素17β-雌二醇通过非基因组和基因组机制建立了抗铁死亡状态。这些机制包括：

• 羟基雌二醇衍生物的直接抑制铁死亡作用，此类衍生物作为自由基捕获型抗氧化剂，在肾小管中高浓度存在；外源性给予时可保护雄性小鼠免受急性肾损伤。

• FSP1 介导的氧化型羟基雌二醇循环，尽管细胞内氧化型羟基雌二醇依赖 FSP1（铁死亡抑制蛋白-1）进行再生，但 FSP1 缺陷的雌性小鼠仍对 AKI 不敏感。

• 基因组层面的雌激素受体（ESR1）调控，雌性 ESR1 缺陷肾小管的抗铁死亡能力部分丧失（类似卵巢切除小鼠）；ESR1 通过促进抗铁死亡的硫醇过氧化物（hydropersulfide）系统发挥作用；雄性肾小管表达醚脂质代谢途径的促铁死亡蛋白，而这些蛋白在雌性组织中（直至绝经前）被 ESR1 持续抑制。
  

这些发现揭示了雌性肾小管的抵抗铁死亡的机制，解释了为何男性比女性更易发生急性肾损伤以及为何绝经后女性的急性肾损伤易感性增加——雌激素不足，对肾脏的肾小管细胞的铁死亡抵抗能力下降。这也提示了我们，这种雌激素抵抗铁死亡的机制，可能作为男性及绝经后女性肾脏保护的潜在方法（例如使用雌激素代谢物、铁死亡抑制剂）。这项研究也强调了性别作为生物学变量在铁死亡调控中的重要性。

研究团队表示，男性与女性之间存在许多差异，除了急性肾损伤以外，女性相比于男性更不易患心脏病、中风等疾病，女性还普遍更长寿，而这项研究将铁死亡至于性别差异的焦点，可能具有超出肾脏疾病范畴的影响。

Nature期刊同期还发表了题为：Oestrogen defends against kidney damage caused by iron-dependent cell death 的“新闻与观点”文章，文章指出，这项研究揭示了雌激素可抵御铁依赖性细胞死亡所致肾损伤，这是我们对急性肾衰竭中性别差异理解的一个里程碑，并将铁死亡的生理学意义拓展到了癌症和神经退行性疾病之外。

论文链接：

https://www.nature.com/articles/s41586-025-09389-x