Cell Rep | 郭旭东/康九红团队揭示Zbtb16在异质化心血管前体细胞亚群命运可塑性调控中的重要作用

哺乳动物心脏是由多种心血管谱系组成的异质化器官，其发育过程依赖于复杂且精准的心血管前体细胞（ C ardiovas cular P rogenitor ， C P ）命运决定调控。 CP 具有显著的异质性，异质化 CP 亚群在心血管多谱系命运转变过程中呈现差异化的分化轨迹，提示其具有高度的命运可塑性，而这一特性对于心脏结构的正确形成和功能的实现具有关键意义。然而， 目前对异质化 CP 亚群命运可塑性的核心调控网络仍 缺乏系统认识。深入解析调控 异质 化 C P 亚群命运可塑性的 关键 因子 及其作用 机制 ，对于构建完整的心血管谱系发育图谱 ， 确保心脏中多谱系细胞的精准形成与分化平衡至关重要。

近日，同济大学生命科学与技术学院郭旭东教授和康九红教授 课题组 在Cell Reports杂志上 在线 发表 了 题为Zbtb16determines the fate plasticity of cardiovascular progenitors through IGF2BP3-mediated mRNA stabilization的研究 ，揭示了多能干细胞来源的三种异质化CP亚群之间的分化命运轨迹，并鉴定锌指结构蛋白Zbtb16是异质化CP亚群分化命运转变的关键调控因子。

该研究 利用单细胞 转录组 测序技术揭示了 异质化 CP 的命运可塑性， 呈现出 从 早期 CP （ Early - CP ） 向 内皮细胞 / 心脏成纤维细胞命运相关 C P （ EC/CF-CP ） 或 心肌细胞命运相关 C P （ CM-CP ）亚群 的分化轨迹及 其 转录特征 的 动态 变化 。 其中，锌指结构蛋白 Zbtb16 是 CP 亚群分化命运转变的关键表观遗传调控因子。 Zbtb16 缺失导致显著的分化失衡，使得 Early-C P 更倾向于分化为 EC/CF-CP ，而非 CM-CP 。体内 C P 特异性敲降 Z btb16 同样会引发心血管多谱系命运决定异常， 导致小鼠出现心室致密化不全及心功能下降。机制研究进一步发现，胞质定位的 Zbtb16 能够结合并调控 m 6 A 阅读蛋白 IGF2BP3 的靶向特异性。 Zbtb16 选择性结合 C M-CP 亚群 关键转录本（如 Mef2c 和 Tnnt2 ），通过促进 IGF2BP3 富集于这些 m 6 A 修饰靶标上，增强其稳定性，从而维持 mRNA 的表达水平，推动 Early- CP 向 CM-CP 亚群的命运 决定 。 其中， Mef2c 是 介导 Zbtb16 / IGF2BP3 复合物 调控 Early-C P 向 C M-CP 亚群 命运决定的关键 下游分子。

综上，该 研究揭示了 Zbtb16 在 CP 亚群命运可塑性调控中的关键作用， 为 CP 亚群可塑性与心血管多 谱系 命运决定之间的内在联系提供了新的见解 。此外，发现 Zbtb16 与 IGF2BP3 之间存在重要的互作关系，显著影响 IGF2BP3 对 mRNA 的结合特异性，并调控 mRNA 稳定性。因此，本研究揭示了锌指结构蛋白介导特异性基因转录后调控的表观遗传新机制，深化了对 m 6 A 阅读蛋白 IGF2BP3 介导的 mRNA 稳定性调控机制的理解，为维持异质化 CP 分化稳态及精准调控心血管多谱系的命运决定提供了新的理论依据。

同济大学生命科学与技术学院 2019 级 博士研究生王铻鋋为本研究的第一作者。同济大学生命科学与技术学院郭旭东教授和康九红教授为本文共同通讯作者。

原文链接：https://doi.org/10.1016/j.celrep.2025.116127

制版人：十一

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