华东师范大学姜雪峰研究组JACS：手性点击库，F/Cl硫上换

点击化学，通过高位点选择性和高生命兼容性的链接方式，可以实现分子单元快速高效的组装，大幅推动了功能分子的发现及应用。自2014年Sharpless等人提出新一代点击化学以来，硫氟交换 (SuFEx) 因S(VI)–F键水/氧动力学惰性与点击热力学优势的独特特性，迅速发展并获得广泛应用 (

ACIE

2014

53

, 9330 )。磺酰氟作为SuFEx的经典链接子表现突出，值得注意的是，把该结构中S=O键替换为S=N键之后，所形成的氟代砜亚胺，不仅拥有了硫中心手性，还可通过氮上取代基的电荷与立体效应，实现对点击的“精调”。这种“不对称点击性”，使氟代砜亚胺成为构建生物偶联分子、药物先导结构及功能高分子材料的重要基石。例如，手性S(VI)–F链接子与生物大分子结合时表现出高度的构型依赖性：(

R

)-氟代砜亚胺与牛血清白蛋白 ( BSA ) 的共价反应速率是其(

S

)-对映体的4倍，这种手性偏好源于BSA中赖氨酸结合口袋对不同对映体的差异性识别 (

ACIE

2025

64

, e202415873 )。

传统上，手性氟代砜亚胺的合成依赖手性亚磺胺与昂贵的亲电氟化试剂 (如Selectfluor) 反应实现；最新研究报道通过手性双齿氮配体配位的芳基锂试剂对二氟磺酰亚胺进行去对称化，构建手性氟化物，但受限于官能团兼容性 (

Nat. Chem

2024

16

, 353 )。此外，采用手性氢键供体催化剂与碱金属氟化物 ( KF/CsF ) 作为氟源，可实现活化碳位点 ( 苄位/羰基邻位) 外消旋卤化物的不对称C–F化反应 (

Science

2018

360

, 638;

Nat. Catal.

2025

8

, 107 )。

然而，S–F键与C–F键在结构特征、化学性质上存在显著差异：硫的

3p

轨道大于碳的

2p

轨道，S–F键相较于C–F键更长 ( 1.61 Å vs. 1.39 Å )，表现出更强的电子离域效应和化学键极化特征。S–F键具有更明显的离子性，易发生构型翻转，其过渡态的自由能垒仅为10.8 kcal/mol (TS-SF)，显著低于构型稳定的C–F键30.9 kcal/mol的翻转能垒；此外，氟代砜亚胺的S中心同时包含S=O和S=N基团，相较于碳氟化合物的C中心，展示出更强的缺电性 (

q

(S) = +1.03 e vs. q(C) = +0.23 e ) 。因此，这些特性令S(VI)–F键的手性构建不仅要面临小体积F的立体控制挑战，还要克服快速消旋化的倾向。

华东师大姜雪峰/王明团队，长期致力于高价硫点击新模式的研究，采用廉价易得的炔烃、烯烃及芳基硼盐等碳源，通过“氮把手”的调控，成功实现了多种轨道杂化类型碳的S–C键链接 (

Nat. Synth

2022

1

, 455;

Angew. Chem. Int. Ed

2022

61

, e202207100;

Natl. Sci. Rev.

2023

10

, nwad123;

Chem. Eur. J

2023

29

, e202300536;

Nat. Commun

2024

15

, 727 ) 。最近，该团队进一步发展了不对称F/Cl交换策略，通过氟源构建的氢键网络，实现了手性氟代砜亚胺的高立体选择性合成。相关研究成果发表在

J. Am. Chem. Soc.

01

不对称F/Cl交换体系的建立

以外消旋氯代砜亚胺为底物，在有机小分子催化剂与无机氟源协同作用下，实现不对称F/Cl交换反应。双功能氢键供体催化剂CAT-8和CAT-9表现出优异的立体诱导能力，其中CAT-8与NaHF2组合可实现高达96% ee。进一步研究表明，催化剂结构中的

N

-取代基对于对映选择性影响显著，叔丁基取代的CAT-11优于芳基取代的CAT-8。此外，温度对反应的进行具有巨大影响，升温会破坏催化剂与HF 2 - 形成的氢键网络，导致HF释放，从而抑制反应效率。最终确定，40 °C下36 h可获得92%产率和95% ee的手性氟代砜亚胺。

02

手性链接子库的构建及应用

运用氯代砜亚胺的不对称氟化条件，成功构建了结构多样的手性氟代砜亚胺库：在对位含中性或给电子取代基 (如甲基、甲氧基、氨基）的芳基底物中均表现出良好的收率与对映选择性；对于含有吸电子取代基的底物，则需将氮取代基由苯甲酰 (Bz) 调整为对甲氧基苯甲酰 (

p

-MBz ) ，以有效抑制副反应，仍然可以保持高对映选择性 (2evs.2e') 。该反应对空间位阻具有良好耐受性，邻位取代底物也能高效实现高选择性氟化；联苯、萘基和芴基等不同芳香系统均可高效兼容；此外，该方法还适用于多种杂芳环 ( 四氢苯并呋喃、噻吩、二苯并噻吩、吲哚、吡啶和喹啉等 ) ，均可实现高对映选择性；值得注意的是，针对更具挑战性的烷基 (

sp

3 ) 底物，将氮取代基Bz替换为对氯苯甲酰 (

p

-ClBz ) ，即可显著提升反应活性与立体选择性 (2svs.2s') 。

该策略在结构复杂的天然产物和药物分子中同样表现出优秀的普适性。例如，在雌酮和

D

-果吡喃糖底物上均实现了高产率和高非对映选择性。此外，该方法还成功拓展至多种药物分子，构建了Celecoxib ( 塞来昔布 ) 、Ezutromid ( 依珠曲米 ) 、Rofecoxib ( 罗非昔布 ) 、Valdecoxib ( 代他考昔 ) 和Sildenafil ( 西地那非 ) 等磺胺类或砜类药物的氮杂生物电子等排体。值得一提的是，手性氟代砜亚胺可通过S–N键链接，高效转化为手性砜亚胺酰胺，用作抗炎药Celecoxib和Sulfadoxin ( 磺胺多辛 ) 的氮杂生物电子等排体；而S–C键偶联则可获得一系列关键手性中间体，用于合成砜亚胺活性分子，包括PYK2抑制剂和BAY 10003944。

03

氢键网络导向的不对称氟化机理

在标准反应条件下，外消旋氟代砜亚胺未表现出对映体富集，说明不对称诱导仅发生于氯代砜亚胺阶段；无催化剂条件下，

R

S

构型的氯代物可保持其初始ee值不变，而在催化剂存在条件下，二者构型均快速消旋，说明催化剂可有效促进氯代物的构型翻转；动力学研究显示，反应对催化剂的级数为0.632，暗示多个催化物种参与决速步骤；核磁实验跟踪显示，催化剂与底物和NaHF 2 之间同时存在氢键相互作用，形成了氢键稳定的单氟络合物 ( -123.2 ppm ) 和独特的双氟络合物 ( –149.5 ppm ) 。质谱分析进一步捕捉到关键离子对中间体 (INT1INT2) 及催化剂参与形成的双氟二聚中间体 (INT3) 。

为进一步阐明动态动力学不对称氟化的机制，密度泛函理论计算给出了详细解释。首先，反应由双功能催化剂与NaHF2形成稳定的氢键络合物 (–6.1 kcal/mol)；随后，催化剂同时对R或S构型的氯代砜亚胺进行亲核取代，在Na+协助Cl-离去的作用下，该步骤分别需克服14.4 kcal/mol (TS1-R) 和15.3 kcal/mol (TS1-S) 的能垒。相比之下，若催化剂直接与氯代物络合，体系的稳定性较差 (–0.7 kcal/mol)；且在缺乏Na+协助的情况下，氯离子的离去需克服更高的势垒 (24.1 kcal/mol)。生成的中间体INT1-R，由于分子内离子对的静电吸引，F···H氢键的距离从1.87 Å缩短至1.59 Å。在HF2-的氢键协助下，离子对INT1-R和INT1-S可通过过渡态TS3-inter实现互变。随后，INT1-R在催化剂的氢键作用下，加强了N-Bz中羰基氧与N–H键的配位，有效实现氟离子对磺酰亚胺的对映选择性进攻 (TS2-R)，并在NaCl络合HF的协助下释放出催化剂。值得注意的是，手性决定步骤为HF辅助的氟化过程，涉及物种HF2-离子，而非F-离子 (TS2-Rvs.TS2-R’)。

在对映选择性决定步骤中，过渡态TS2-S的能量高于TS2-R2.2 kcal/mol，对应预测ee值为94%，与实验测得的95% ee高度一致。非共价相互作用分析进一步揭示，TS2-R中催化剂的N–H键与氟离子及底物中Bz取代基的氧原子之间形成了更强的氢键作用，主要氢键总强度为12.2 kcal/mol, 而TS2-S中催化剂的N–H键主要与Bz的氧原子产生氢键作用，氢键总强度为9.4 kcal/mol。因此，反应更倾向于通过TS2-R路径形成(

R

)-构型氟代砜亚胺产物。

本工作建立了由NaHF2介导的双功能催化体系，实现了不对称F/Cl交换反应，高效构建手性S–F键 (ee值高达99%)。机制研究表明，催化剂与氟源之间形成的氢键网络在调控S–Cl键的亲核取代、动态消旋、对映选择性富集、氟转移过程中都发挥重要作用。这一策略为点击化学的手性识别奠定了分子结构基础，为立体磺酰亚胺药物分子的开发提供了有力工具。

论文信息

Article

Construction of a Chiral Click Chemistry Platform via Enantioselective F/Cl Exchange at S(VI) Centers

Daming Zeng, Xinyu Zhang, Hanliang Zheng, Ming Wang*, Xuefeng Jiang*

J. Am. Chem. Soc.

2025

DOI: 10.1021/jacs.5c09937

【课题组连接】

https://faculty.ecnu.edu.cn/_s34/jxf/main.psp

来源：化学深耕堂