精准施策，共话肥厚型心肌病靶向治疗前沿进展

肥厚型心肌病（HCM）是一种呈常染色体显性遗传的原发性心肌病，主要由编码心肌肌小节相关蛋白的基因致病性变异引起，临床表现以心室壁增厚为突出特征。随着循证证据的积累，近年来在HCM诊疗方面取得了一定的进展。在第九届中国心血管病精准医学大会暨第三届中国心肌病大会上，中国医学科学院阜外医院康连鸣教授和大连医科大学附属第一医院陈菲菲教授分别围绕HCM的精准药物治疗进展相关话题带来了精彩报告。本文汇总整理报告主要内容，以飨读者。

HCM治疗困局

HCM是一种以心室壁增厚为突出特征的心肌疾病，根据血流动力学特点，可分为梗阻性HCM（oHCM）和非梗阻性HCM（NoHCM）。

约60%的HCM是由肌小节或肌小节相关蛋白突变引发心肌过度收缩所致。疾病进展、多种合并症、心理问题及相应社会问题为HCM患者带来了沉重的疾病负担。

传统治疗方案主要聚焦在减少左心室流出道（LVOT）梗阻和改善症状，而非作用于HCM的病理生理机制，无法改变疾病自然病程，因此亟待新型药物突破困境。

oHCM靶向药物治疗进展

心肌肌球蛋白抑制剂（CMIS）是一类新型口服小分子药物（代表药物：玛伐凯泰和Aficamten），可直接作用于心肌肌节，靶向α与β亚型心脏肌球蛋白，抑制ATP酶活性，减少肌球蛋白-肌动蛋白交联桥形成，从而降低心肌收缩力，抑制HCM相关的过度收缩。

1.玛伐凯泰

（1）临床研究数据

➤改善心脏结构

•PIONEER-OLE研究显示，玛伐凯泰治疗180周，oHCM患者左心室最大厚度降低2.9mm，左心室后壁厚度降低0.3mm，室间隔厚度降低1.4mm。

•EXPLORER-HCM CMR子研究显示，与对照组患者相比，玛伐凯泰组患者从基线到第30周的左心室质量指数（LVMI）下降幅度更大（-15.8g/m²），左心室壁厚度（LVWT）减少幅度更大（-2.4mm）。

•EXPLORER-CN研究显示，玛伐凯泰组治疗30周经CMR测量的LVMI（最小二乘均值[LSM]差值-30.8g/m²，P<0.001）和最大LVWT（组间差异-3.5mm，P<0.001）较对照组下降幅度显著更大。

•MAVA-LTE研究中来自EXPLORER-HCM CMR子研究的患者，在第96周（纳入MAVA-LTE的第96周）较基线（EXPLORER-HCM的基线）LVMI下降26.8g/m²，最大LVWT下降2.7mm。

➤减少流出道梗阻

•PIONEER-HCM研究显示，治疗12周时，玛伐凯泰A组（10-20mg/d）静息LVOT压差降低47.8mmHg，Valsalva LVOT压差降低84.7mmHg，运动后LVOT压差降低89.5mmHg；玛伐凯泰B组（2-5mg/d）静息LVOT压差降低37.5mmHg，Valsalva LVOT压差降低47.1mmHg，运动后LVOT压差降低25.0mmHg。

•VALOR-HCM研究显示，玛伐凯泰治疗16周显著降低oHCM患者运动后LVOT压差，可使82%的OHCM患者免于室间隔减容术（SRT）。

•EXPLORER-HCM研究显示，治疗30周时玛伐凯泰组运动后LVOT压差降低47mmHg，优于对照组（10mmHg），组间差异为-35.6mmHg（P<0.0001）。

•EXPLORER-CN研究显示，玛伐凯泰治疗30周时，Valsalva LVOT压差降低（LSM差值-51.1mmHg），与对照组组间差异为-70.3mmHg；静息LVOT压差降低（LSM差值-49mmHg），与对照组组间差异为-55mmHg。

•EXPLORER-HCM研究显示，治疗30周时玛伐凯泰组达到研究定义的“完全缓解”患者比例达27%，对照组仅1%。

•PIONEER OLE研究显示，玛伐凯泰治疗156周、180周显著改善oHCM患者静息和Valsalva LVOT压差。

➤改善舒张功能

•EXPLORER-HCM ECHO子研究显示，与对照组相比，玛伐凯泰组治疗30周患者心脏舒张功能指标E/e'和左心房容积指数（LAVI）显著改善。

•PIONEER-OLE研究显示，玛伐凯泰治疗180周患者心脏舒张功能指标E/e'和LAVI显著改善。

➤改善HCM症状问卷呼吸短促（HCMSQ SoB）评分

•EXPLORER-HCM研究显示，治疗30周时玛伐凯泰组HCMSQ SoB评分平均降低2.8，对照组仅降低0.9，组间差导为-1.8（P<0.0001）。最早在第4周即观察到差异。

➤改善堪萨斯城心肌病调查问卷-症状总分（KCCQ-TSS）评分

•EXPLORER-HCM KCCQ子研究显示，第30周时玛伐凯泰组平均KCCQ-TSS评分显著高于对照组（12.4 vs 4.8），最小二乘均值差为7.7（95% CI：3.7-11.5），P=0.0002，提示玛伐凯泰治疗30周显著改oHCM患者临床症状。

➤改善纽约心脏病协会（NYHA）分级

•PIONEER-HCM研究显示，从基线到第12周，玛伐凯泰A组（10-20mg/d）63.7%患者实现NYHA分级改善≥1级，B组（2-5mg/d）90%的患者NYHA分级改善≥1级。

•EXPLORER-HCM研究显示，从基线到第30周，玛伐凯泰组65%的患者实现NYHA分级改善≥1级，高于对照组（31%），P<0.0001；玛伐凯泰组50%的患者NYHA分级达到I级，高于对照组（21%）。

•EXPLORER-CN研究显示，第30周，玛伐凯泰组实现NYHA分级改善≥1级的患者比例显著高于对照组（59.3% vs 14.8%，P<0.001）；玛伐凯泰组实现NYHA分级恢复至I级的患者比例同样高于对照组（44.4%vs 3.7%）。

•PIONEER-OLE研究显示，玛伐凯泰治疗180周，使76.9%患者NYHA分级改善1级。

➤降低NT-proBNP水平

•PIONEER-HCM研究显示，从基线到第12周，玛伐凯泰A组NT-proBNP水平降低425pg/ml，B组NT-proBNP水平降低81pg/ml。

•PIONEER-OLE研究显示，玛伐凯泰治疗180周，NT-proBNP水平较基线变化-498[-2184~-76]ng/L。

➤降低左心室射血分数（LVEF）

•PIONEER-HCM研究显示，从基线到第12周，玛伐凯泰A组LVEF降低14.6%，B组LVEF降低5.5%。

•PIONEER-OLE研究显示，玛伐凯泰治疗180周，LVEF较基线下降6%。

➤提升运动耐量

•PIONEER-HCM研究显示，从基线到第12周，玛伐凯泰A组（10-20mg/d）峰值耗氧量（pVO₂）提高3.5mL/kg/min，B组（2-5mg/d）pVO₂提高1.7mL/kg/min；玛伐凯泰A组通气量/二氧化碳排出量（VE/VCO₂）降低2.2，B组VE/VCO₂降低2.5。

•EXPLORER-HCM研究显示，玛伐凯泰治疗30周显著改善oHCM患者运动耐量，37%患者达主要终点（pVO₂增加≥1.5mL/kg/min且NYHA改善≥1级或pVO₂增加≥3.0mL/kg/min且NYHA无恶化）。

➤改善生活质量

•PIONEER-HCM研究显示，从基线到第12周，玛伐凯泰A组（10-20mg/d）KCCQ-OSS评分升高14.4分，B组（2-5mg/d）KCCQ-OSS评分升高16分。

•EXPLORER-HCM KCCQ子研究显示，玛伐凯泰治疗使超36%患者生活质量有大或极大改善，对照组仅有15%。

•PIONEER-OLE研究显示，玛伐凯泰治疗180周，KCCQ-OSS评分升高16分。

（2）真实世界研究数据

➤减轻流出道梗阻

•在美国克利夫兰诊所进行的一项前瞻性、观察性真实世界研究显示，玛伐凯泰治疗12周，Valsalva LVOT压差较基线降低42mmHg；Valsalva LVOT≥30mmHg的患者比例降至30%，Valsalva LVOT≥50mmHg的患者比例降至20%。

•在一项基于风险评估和缓解策略（REMS）项目的前瞻性真实世界研究中，玛伐凯泰治疗3个月Valsalva LVOT≥30mmHg的患者降至42.8%，治疗6个月后进一步降至29.7%。

•在美国约翰霍普金斯大学HCM中心进行的一项前验性、观察性真实世界研究显示，玛伐凯泰治疗6个月后LVOT峰值梯度较基线下降81mmHg。

•在韩国7家三级医院开展的一项前瞻性、多中心观察性真实世界研究显示，玛伐凯泰治疗使静息LVOT压差较基线下降40.1mmHg；Valsalva LVOT压差较基线下降66.9mmHg。

➤改善NYHA分级

•在美国约翰霍普金斯大学HCM中心进行的一项前验性、观察性真实世界研究显示，玛伐凯泰在不同人群中均使超2/3患者实现NYHA分级改善≥1级。

•在美国克利夫兰诊所进行的一项前瞻性、观察性真实世界研究显示，玛伐凯泰治疗12周，使31%患者NYHA分级达到I级；73%患者实现NYHA分级改善≥1级。

•在韩国7家三级医院开展的一项前瞻性、多中心观察性真实世界研究显示，玛伐凯泰使41.9%患者NYHA分级达到I级；58.1%患者实现NYHA分级改善≥1级。

2.Aficamten

➤减轻流出道梗阻

•REDWOOD-HCM研究显示，Aficamten治疗10周时，Valsalva LVOT压差减低，LSM差值-36.3mmHg（队列1：5mg、10mg、15mg剂量递增）/-52.5mmHg（队列2：10mg、20mg、30mg剂量递增），与安慰剂组间差异为-27.7mmHg（队列1）/-43.9mmHg（队列2）；静息LVOT压差减低，LSM差值-40.4mmHg（队列1）/-43.1mmHg（队列2），与安慰剂组间差异为-32.3mmHg（队列1）/-35mmHg（队列2）。

•SEQUOIA-HCM研究显示，Aficamten治疗12周Valsalva LVOT压差下降-44.8mmHg，而安慰剂组则升高2.8mmHg；Valsalva LVOT压差<30mmHg的患者比例为52.1%，显著高于安慰剂组（5.7%）。

➤改善NYHA分级

•REDWOOD-HCM研究显示，从基线至第10周，Aficamten组54%（43%[队列1]+64%[队列2]）的患者实现NYHA分级改善≥1级，高于安慰剂组（31%）；Aficamten组32.1%的患者NYHA分级达到I级，高于安慰剂组（15.4%）。

•SEQUOIA-HCM研究显示，从基线至第12周，Aficamten组NYHA分级改善≥1级的患者比例为48.6%，显著高于安慰剂组（17.9%）；从基线至第24周，Aficamten组NYHA分级改善≥1级的患者比例为58.5%，显著高于安慰剂组（24.3%）。

➤降低生物标志物水平

•REDWOOD-HCM研究显示，从基线至第10周，Aficamten组NT-proBNP水平下降325.0pg/ml，93%的患者实现NT-proBNP水平下降；Aficamten组中高敏肌钙蛋白I（hs-cTnl）水平降低18.0%（队列1）/26.0%（队列2），高于安慰剂组（2.0%）。

➤改善KCCQ-OSS评分

•SEQUOIA-HCM研究显示，从基线到第12周，Aficamten组KCCQ-OSS评分较基线平均变化11分；从基线到第24周，Aficamten组KCCQ-OSS评分较基线平均变化11分。

➤改善运动耐量

•SEQUOIA-HCM研究显示，从基线到第24周，Aficamten组pVO₂的变化为1.8mL/kg/min，显著高于安慰剂组（0.0mL/kg/min）。

NoHCM药物治疗进展

1.玛伐凯泰

➤降低生物标志物水平

•MAVERICK-HCM研究显示，玛伐凯泰治疗16周显著降低NoHCM患者NT-proBNP和cTnl水平。

➤改善NYHA分级

•MAVA-LTE研究显示，玛伐凯泰治疗48周使51.2%的患者NYHA分级改善≥1级；治疗120周使61.7%的患者NYHA分级改善≥1级。

➤改善舒张功能

•MAVA-LTE研究显示，玛伐凯泰治疗48周静息LAVI较基线平均降低4.1mL/m²，治疗120周较基线平均降低3.4mL/m²；玛伐凯泰治疗48周静息E/e'较基线平均降低2.5，治疗120周较基线平均降低2.5。

2.Aficamten

➤改善NYHA分级

•REDWOOD-HCM研究显示，Aficamten治疗10周NYHA I级的患者比例上升至28.9%，NYHA II级的患者比例上升至60.5%，NYHA III级的患者比例下降至10.5%；55.5%患者NYHA分级改善≥1级。

•FOREST-HCM研究显示，Aficamten治疗36周NYHA I级的患者比例上升至58.8%，NYHA III级的患者比例下降至5.9%；79.4%患者NYHA分级改善≥1级。

➤改善KCCQ-CSS评分

•REDWOOD-HCM研究显示，Aficamten治疗10周KCCQ-CSS评分较基线平均升高11分；43.6%患者生活质量有中等以上的临床意义改善。

•FOREST-HCM研究显示，Aficamten治疗36周KCCQ-CSS评分较基线平均升高13.8分。

➤降低生物标志物水平

•REDWOOD-HCM研究显示，Aficamten治疗10周显著降低NoHCM患者NT-proBNP（较基线下降56%）和hs-cTnl（较基线下降22%）水平。

•FOREST-HCM研究显示，Aficamten治疗36周NT-proBNP水平较基线下降665.5pg/mL；cTnl水平较基线无明显变化。

3.其他药物

➤心脏代谢调节剂——Ninerafaxstat

Ninerafaxstat是一种新型心脏能量代谢调节剂，在NoHCM患者中通过直接竞争性抑制线粒体长链脂肪酸β氧化途径的终末酶3-KAT，部分抑制脂肪酸氧化，使心脏能量代谢从游离脂肪酸氧化转向葡萄糖氧化，降低氧耗量，提高心脏效率。

IMPROVE-HCM研究显示，Ninerafaxstat治疗12周可显著改善NoHCM患者左房内径、生活质量和运动耐量。

➤钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂（SGLT-2i）

•一项前瞻性、开放标签、盲法终点试验显示，SGLT2i治疗6个月显著改善NoHCM患者心脏舒张功能，改善NYHA分级、运动耐量，降低NT-proBNP水平。

•在TriNetX全球研究网络开展的一项回顾性真实世界研究显示，SGLT2i可降低全因死亡率、全因住院率及心血管症状发生率，改善全因生存率。

•一项基于韩国国家健康保险服务数据库（2018-2022年）的回顾性队列研究显示，SGLT2i可降低全因死亡率和心力衰竭住院率，降低心源性猝死和缺血性卒中发生率。

➤AAV9基因替代疗法-TN201

TN-201为首款基于AAV9的MYBPC3基因替代疗法，旨在通过提升MyBP-C水平，逆转NoHCM病程。

首次人体试验纳入MYBPC3突变阳性的NoHCM患者，初始3例患者接受单剂量TN-201（3x10¹³vg/kg）治疗。给药52周后，患者心肌肌钙蛋白（cTn）和NT-proBNP水平下降，NYHA分级也有一定改善。

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