Nature | 脑内锂缺乏驱动阿尔茨海默病的发生

撰文 | 阿童木

阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease,AD）是一种以进行性记忆丧失和认知功能减退为特征的神经退行性疾病，是全球老龄化社会中最常见的痴呆性疾病【1】。识别AD的潜在治疗靶标，首先需要解析导致记忆丧失等核心症状的分子与细胞病理过程。近年来，基因组学揭示了大量与AD风险相关的遗传变异，明确了疾病易感性的遗传基础。然而，决定疾病发作时间与进展速度的非遗传因素——尤其是可调节的环境因素——仍然亟待研究。研究提示饮食、生活方式及环境暴露可能影响AD发生，但其因果机制尚不明确【2】。

在这些潜在环境因素中，金属稳态失衡正日益受到关注【3】。以往研究多聚焦于铁、铜、锌等过量累积或分布异常所致的毒性效应——它们可在模型系统中促进淀粉样β（Aβ）聚集、驱动tau蛋白异常磷酸化，或加剧氧化应激。然而，金属也是维持正常神经功能不可或缺的元素，参与突触传递、能量代谢、抗氧化防御等多种生理过程。相比毒性作用，金属在脑内的必需功能及AD中的调控机制，迄今缺乏系统研究。

2025年8月6日，哈佛医学院Bruce A. Yankner实验室等在

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Lithium deficiency and the onset of Alzheimer’s disease

作者利用电感耦合等离子体质谱（ICP-MS）检测无认知障碍（NCI）、轻度认知障碍（MCI）及AD患者大脑和血液中27种金属水平，发现仅锂在MCI和AD患者前额叶皮层显著下降，小脑和血清锂水平无明显变化。皮层-血清比率和总皮层锂含量在MCI和AD中均下降，且统计显著性最高。进一步分析显示，Aβ斑块中锂浓度显著升高，随病情从MCI到AD逐渐增加，而非斑块区域锂水平下降，与情景记忆、语义记忆及总体认知下降显著相关。在J20 AD小鼠中，Aβ沉积导致锂在斑块富集、非斑块皮层锂水平降低，提示Aβ沉积会隔离锂，削弱其在脑内的可用性。

接下来作者探究了内源性锂的生理作用，发现去除饮食中92%的锂可使血清锂下降近九成，非斑块皮层锂下降约一半。在3xTg（Aβ+tau病理）和J20（Aβ病理）AD小鼠模型中，锂缺乏显著增加海马Aβ沉积，并随时间延长而加重；在老龄野生型小鼠中，皮层Aβ42含量明显升高。锂缺乏还使3xTg小鼠海马神经元中tau磷酸化水平升高约3–4倍，部分形成类似神经原纤维缠结的结构。行为学测试显示，缺锂显著损害AD模型和老龄野生型小鼠的学习与记忆，但不影响空间学习能力、视觉或运动表现，说明内源性锂在AD病理和正常老龄化中均有保护记忆的作用。

单核RNA测序（snRNA-seq）显示，缺锂虽不改变细胞类型比例，但兴奋性神经元、少突胶质细胞、星形胶质细胞、小胶质细胞及OPC转录谱均发生显著变化。兴奋性神经元中突触信号相关基因下调，神经退行和AD通路上调；少突胶质细胞中髓鞘形成和轴突包裹相关基因下调；星形胶质细胞中神经退行及离子转运通路上调。蛋白质组学结果与之吻合：突触与髓鞘蛋白减少，神经炎症与脂代谢相关蛋白增加。缺锂转录谱与人类AD活检样本（尤其同时存在Aβ与磷酸化tau病理的样本）广泛重叠，提示缺锂可能驱动与AD高度一致的多细胞病理变化。

此外，缺锂导致树突棘显著减少，突触前蛋白synaptophysin与突触后蛋白PSD-95下调，髓鞘蛋白和少突胶质细胞数量减少。缺锂小鼠胼胝体髓鞘变薄，轴突髓鞘结构受损。小胶质细胞方面，缺锂使表达稳态标志物Cx3cr1的细胞减少，Apoe高表达的细胞增加，呈现AD中的反应性状态。转录组分析显示，这些变化富集了多种AD风险基因（Apoe、Trem2等）。免疫组化与功能实验表明，缺锂促进CD68⁺反应性小胶质细胞积累，增加促炎因子与趋化因子分泌，并显著削弱Aβ42的摄取和降解能力。因此，内源性锂对维持髓鞘完整性具有重要作用，锂缺乏诱导促炎状态并损害Aβ清除。

通路分析显示，缺锂抑制Wnt–β-catenin信号，降低核β-catenin水平，并显著提高GSK3β（β-catenin和tau的磷酸化激酶）总量与活性。GSK3β抑制剂CHIR99021或PF-04802367可逆转缺锂引起的小胶质细胞活化、促炎因子升高、Aβ沉积和tau磷酸化，并恢复髓鞘及少突胶质细胞数量，明确了GSK3β活化在缺锂病理中的核心作用。

为克服碳酸锂易与Aβ结合而被斑块截留这一问题，作者筛选出低电离度、低Aβ结合力的乳清酸锂（LiO）。在等剂量下，LiO减少锂在斑块的富集，更有效提升非斑块区域锂水平。在AD模型中，LiO几乎完全阻止Aβ和tau病理积累，并在老龄模型中显著降低既有病灶负担，恢复突触与髓鞘、抑制胶质细胞活化、降低GSK3β活性并提升β-catenin水平。RNA-seq显示，LiO下调AD相关和神经退行基因，上调突触和记忆相关基因，显著改善学习与记忆，而碳酸锂无此效果。因此，LiO可有效抑制AD病理、神经炎症和突触丢失，并恢复认知功能。

在12–24月龄野生型小鼠中，低剂量LiO可抑制与年龄相关的胶质细胞活化和炎症因子产生，恢复小胶质细胞Aβ降解能力，防止树突棘丢失并逆转学习记忆下降，且长期LiO治疗并无肾脏或甲状腺毒性。在正常老龄人群中，皮层锂水平与突触蛋白complexin 1/2表达、工作记忆和MMSE评分均正相关，提示锂稳态可能是认知韧性的重要决定因素。

综上所述，本研究揭示了内源性锂在维持脑内多细胞功能和认知中的重要作用。AD患者脑内锂显著下降，并被Aβ斑块富集，削弱其生物可用性；缺锂会通过GSK3β活化驱动Aβ沉积、tau过磷酸化、突触与髓鞘丢失及小胶质炎症激活，形成病理正反馈。低剂量LiO能绕开Aβ截留，恢复锂稳态，显著改善病理与认知，并在老龄模型中展现神经保护作用。这一发现不仅为理解AD早期发病机制提供了新视角，也为开发安全有效的早期干预策略提供了潜在方向。

https://doi.org/10.1038/s41586-025-09335-x

制版人： 十一

参考文献

1. James, B. D. & Bennett, D. A. Causes and patterns of dementia: an update in the era of redefining Alzheimer’s disease.Annu. Rev. Public Health40, 65–84 (2019).

2. Migliore, L. & Coppedè, F. Gene–environment interactions in Alzheimer disease: the emerging role of epigenetics.Nat. Rev. Neurol.18, 643–660 (2022).

3. Bakulski, K. M. et al. Heavy metals exposure and Alzheimer’s disease and related dementias.J. Alzheimers Dis.76, 1215–1242 (2020).

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