Cell Stem Cell | 单细胞谱系追踪揭示脂肪前体细胞的动态变化

撰文 | 楚雨荨

白色脂肪组织（white adipose）不仅对能量储存和代谢稳态至关重要，还积极参与多种生理过程，包括免疫调节、组织修复等。脂肪组织的扩张通过脂肪细胞体积增大（hypertrophy）或产生新脂肪细胞（adipogenesis）来实现以维持组织的稳态【1，2】。由于成熟脂肪细胞通常处于终末分化、不可分裂的状态，新脂肪细胞由脂肪前体细胞（adipocyte precursor cells，APCs）分化而来。然而，不同脂肪组织扩张的方式和生成新脂肪细胞的速度存在显著差异【3】，在真皮组织中仅在不到14天内成熟的脂肪细胞被产生【4】，其快速生成脂肪细胞的机制尚不清楚。

2025年7月30日，美国哈佛医学院Samantha A. Morris和华盛顿大学医学院Guillermo C. Rivera-Gonzalez团队在Cell Stem Cell上发表了文章Comparative single-cell lineage tracing identifies distinct adipocyte precursor dynamics in skin and inguinal fat，该团队利用基于单细胞RNA测序的谱系追踪技术，鉴定分化潜能不同的未成熟脂肪前体细胞亚群，发现Sox9作为调控脂肪祖细胞增殖和脂肪生成、分化的重要因子，并揭示支持皮肤脂肪组织能快速生成脂肪的前体细胞亚群和分子机制。

研究者们为描绘皮肤组织中的脂肪生成过程，流式分选出生后第21天的小鼠皮肤组织（为毛发生长周期的休止期，此阶段脂肪生成活动极低，有利于富集脂肪前体细胞）中Lin⁻CD29+/CD34+双阳性细胞，进行scRNA-seq测序，并利用Capybara和整合已发表的皮肤脂肪组织单细胞数据集对聚类分群结果进行注释和比对，建立了皮肤脂肪组织的APC分类体系。在与小鼠腹股沟脂肪组织（inguinal fat）数据集的比较过程中发现皮肤组织中存在未被定义的、分化过渡态的脂肪祖细胞亚群，且该亚群的丰度在皮肤脂肪组织中显著升高（皮肤7.4% vs. 腹股沟2.2%）。在Capybara的分类下，缺失Pparg表达的未成熟前体细胞（immature preadipocytes）被定义，结合multiome测序和ChromVAR分析发现该亚群为显著富集MEIS转录因子基序的独立亚群。

为进一步评估脂肪细胞的生成能力，结合scRNA-seq对亚群特征的描绘结果，通过DPP4、CD9和F3表面标志物流式分选脂肪前体细胞亚群，体外和体内实验证明CD9highF3high 未成熟脂肪前体细胞在短期内具有扩增能力并且分化能力介于脂肪祖细胞（progenitors）和定向前体细胞（committed preadipocytes）之间。

研究者们猜想皮肤组织未成熟前体细胞来源于脂肪祖细胞，通过流式富集并利用CellTagging对脂肪前体细胞进行标记后，将其移植到小鼠皮肤组织中，11-13天后对GFP+的移植细胞和GFP-的宿主细胞进行分离和单细胞RNA测序的谱系追踪实验，结果显示皮肤组织脂肪祖细胞是未成熟和定向前体细胞的直接和主要来源，并且不同于传统认知脂肪细胞的分化路径，未成熟前体细胞是另一条平行于定向前体细胞的分化路径。通过CellOracle 对转录因子进行排序筛选出Sox9 是脂肪祖细胞向脂肪前体细胞转化的关键因子，利用他莫昔芬诱导的条件性敲除APCs的Sox9小鼠以及过表达Sox9脂肪祖细胞的移植实验一致表明Sox9驱动脂肪前体细胞的扩增和谱系分化定向，对成熟脂肪细胞的终末分化是必须的。

最后，研究者们还比较了腹股沟脂肪组织和皮肤脂肪组织的外部微环境（niche）如何影响脂肪祖细胞分化，组织移植实验等揭示外部环境可能主导了对脂肪细胞生成速率的影响，为了满足在皮肤中观察到的快速脂肪生成现象，该部位受环境影响祖细胞更多地分化为具备短期扩增能力的未成熟脂肪前体细胞和过渡态祖细胞。

综上，本研究在皮肤组织中发现一类未被定义的未成熟脂肪前体细胞亚群，提出Sox9作为调控脂肪祖细胞增殖和分化的关键因子以及揭示影响脂肪生成潜能的内在与外在决定因素，研究结果为脂肪组织动态调控、成熟脂肪细胞生成以及相关炎症状况的机制理解与治疗干预提供了新的见解。

原文链接：
https://doi.org/10.1016/j.stem.2025.07.004

制版人： 十一

参考文献

1. Shao, M., Vishvanath, L., Busbuso, N.C., Hepler, C., Shan, B., Sharma, A. X., Chen, S., Yu, X., An, Y.A., Zhu, Y., et al. (2018). De novo adipocyte dif ferentiation from Pdgfrβ+ preadipocytes protects against pathologic visceral adipose expansion in obesity. Nat. Commun. 9. https://doi.org/ 10.1038/s41467-018-03196-x.

2. Klöting, N., and Blüher, M. (2014). Adipocyte dysfunction, inflammation and metabolic syndrome. Rev. Endocr. Metab. Disord. 15, 277–287. https://doi.org/10.1007/s11154-014-9301-0.

3. Kahn, C.R., Wang, G., and Lee, K.Y. (2019). Altered adipose tissue and adipocyte function in the pathogenesis of metabolic syndrome. J. Clin. Invest. 129, 3990–4000. https://doi.org/10.1172/JCI129187.

4. Zhang, B., Tsai, P.C., Gonzalez-Celeiro, M., Chung, O., Boumard, B., Perdigoto, C.N., Ezhkova, E., and Hsu, Y.C. (2016). Hair follicles’ transit amplifying cells govern concurrent dermal adipocyte production through sonic hedgehog. Genes Dev. 30, 2325–2338. https://doi.org/10.1101/ gad.285429.116.

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