上市TCE产品技术平台，一文聊透！

引言：技术平台直接决定了药物的结构、安全性、有效性、可开发性，以及后续开发的“可复制性”。

说白了，技术平台就是一只会下蛋的鸡！而各种管线是这只“平台”鸡下的蛋。

对TCE来说，虽然最近被炒的风声水起，但是真正的上市产品就那么几款。回溯平台技术，这包括了安进的BiTE ® 、Genmab的Duobody ® 、罗氏的Crossbody ® 以及再生元的VELOI-Bi ® 。

Part 01

TCE风头正劲

什么是TCE？TCE为何风头正劲？

TCE是一类具有双特异性、能够同时识别肿瘤细胞与T细胞的抗体药物——比普通“单靶”抗体更牛掰，能同时“拽住”T细胞直接靶向并杀死肿瘤细胞。

这种机制近年来在血液瘤和实体瘤治疗中展现出显著的突破治疗优势。

关于TCE技术，胖猫在很早之前（TCE还没火之前）就做了系统的研究，所有的知识点都在：

（这个合集都是大大的干货！）

随着多款TCE获批上市以及多项重磅BD交易出现，已成为全球生物医药创新的热门赛道。

但TCE真正普及，以及大范围的、多适应症、众多靶点的上市，离不开头部药企对双抗分子结构工程化设计的技术突破。

所有的一切，都得是“科技与狠活”！

Part 02

从理念到产品——三大技术平台

1、 Genmab's 的DuoBody平台

Puobody ®技术可以生成稳定的双特异性人IgG1抗体。分别在两个不同Fab的IgG1的CH3结构中，进行单个氨基酸的匹配突变（409位赖氨酸→精氨酸，K409R；405亮氨酸→苯丙氨酸，F405I；）

分别在不同的表达系统中表达这两种母本IgG1抗体，随后把这些母本IgG1抗体在适宜的条件下进行混合，然后进行性异源的抗体臂杂交。

最终， 通过分离纯化，得到 杂交重组的IgG1抗体。

通过该平台，利用体外蛋白工程“半分体”交换技术，把不同IgG1抗体拆开重组，获得功能完全、结构合理、配对准确的双特异性分子。

Duobody可以灵活实现不同抗体Fab的组合，通俗理解比喻就是：像拆开两把不同钥匙，把一半和另一半重新合成一个“新钥匙”，两头都能开不同的门，而且特别结实精致。

2. Roche的CrossMab平台

罗氏CrossMab技术比较“吊炸天”，以简洁有效的方式实现高纯度、高稳定性的双抗生产，体现了工程抗体的极致实用主义。

普通抗体由两条“重链”和两条“轻链”拼成的Y字形结构，每个“手臂”都能抓住对应的抗原分子。

原始的双抗逻辑是把两种不同Fab暴力组装，拼出一边抓A、一边抓B的“双功能”抗体。

但这样就会混合出很多种组合，目标双抗就无法纯化了。

为减少错误拼装，科学家发明了“钥匙-锁孔”（Knob-Into-Hole）技术，把重链设计成只有特定配对才能拼上，大大降低了杂合产物的种类，使目标抗体更易提纯。

然而，轻链和重链之间仍可能错配。

罗氏的CrossMab技术针对这个问题，进一步在轻链和部分重链区域做“专属拼接口”，只允许正确配对，最终产物纯度极高、结构接近天然IgG，稳定性好、半衰期长。

体现了“哪里有错配就解决哪里”的实用主义，没有复杂花哨的设计，专注于高效解决实际问题。

通俗理解比喻：像把两个钥匙头和钥匙柄做了“天衣无缝的互换砌合”，既能灵活组合，又兼顾强度和稳定性，很怀疑这帮科学家是不是学习到了中国老祖宗的“榫卯”结构的精髓。

3、 Amgen's BiTE（Bispecific T cell Engager）

Amgen的BiTE平台通过分子工程方法，将两种不同的scFv连接为一条链式分子，实现双特异性。

一个scFv特异性识别T细胞表面CD3分子，另一个scFv特异性识别肿瘤细胞相关抗原（如CD19、BCMA等）。

BiTE分子的本质是一种无Fc段的小分子抗体，能够在体内“拉桥”T细胞与肿瘤细胞，触发T细胞靶向杀伤作用。

这玩意儿，看上去简单，实际上并不好搞！

好处是，胖猫之前也做了一些BiTE平台的功课，欢迎大家点击：

通过BiTE技术平台构建的贝林妥欧单抗是最早商业化的一代TCE，是首个获批上市的BiTE药物，验证了该平台的可行性和竞争力。

后续Amgen还在基于其BiTE技术平台，对Fc端进行改造， 增加Fc结构可延长分子在体内的停留时间，减缓其被清除 Fc区的高半衰期（HLE）BiTE 平台 。

适应症也是不断向血液瘤领域纵向拓展，向实体瘤领域横向延伸。 塔拉妥单抗（DLL3& CD3）也是首个上市的针对实体瘤的TCE产品。

Part 03

展望

这些海外巨头的双抗TCE平台还在不断进化，放眼全球，上千条管线！

当然还有很多其他Biotech 公司的技术积累，开发出了融合优点的新一代TCE、长效型、低毒性乃至多靶点“三抗”，我们也会在后续做更多研究与大家分享，欢迎大家点关注不迷路。

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