Adv Sci丨崔胜，郝炜，王玉梅Schlafen14蛋白识别、切割RNA双链区域发挥抗病毒活性

Schlafen （slfn） 基因家族的名称来源于德语“schlafen”（意为“睡觉”）；因为首个被发现的小鼠slfn1基因能够终止细胞周期，使其停滞于G0/G1期。slfn基因广泛存在哺乳动物细胞中，属于干扰素激活基因，在感染免疫、肿瘤免疫中发挥重要作用。例如，SLFN11通过识别、切割稀有密码子tRNA，抑制HIV-1病毒蛋白翻译。SLFN11识别单链DNA激活天然免疫反应，在癌症治疗中作为重要的生物标志备受关注。

SLFN14是slfn家族的另一个重要成员，分布广泛。人们发现SLFN14与多种人类疾病相关，主要包括（1）抑制流感病毒，HIV和带状疱疹等病毒的复制；（2）slfn14基因突变与血小板减少症等血液病相关。然而，人们对SLFN14蛋白的功能及其发挥抗病毒功能机制知之甚少。

中国医学科学院病原生物学研究所郝炜，崔胜与中国科学院物理所孙大鹏，王玉梅合作发表了题为：Human Schlafen 14 Cleavage of Short Double-stranded RNAs underpins its Antiviral Activity的研究论文。研究人员系统研究了SLFN14的核酸底物切割活性，发现SLFN14特异性识别、切割RNA的双链区域，例如，发夹结构RNA，tRNA的stem区域（图1）。

基于生化实验的结果，研究人员设计了一个约12-bp的stem-loop RNA底物，与SLFN14组装复合物；随后分别解析了SLFN14 无配体及SLFN14结合stem-loop RNA底物的复合物的冷冻电镜结构。

通过结构分析，研究人员发现SLFN14与SLFN11类似，以环形二聚体形式存在。两个SLFN14-N端结构域首尾相连，形成了一个容纳A-form双链RNA的底物结口袋；发现底物口袋中参与RNA识别的关键氨基酸位点与导致血小板减少症的SLFN14突变位点吻合，从而揭示了SLFN14导致疾病的分子机制。

在抗病毒机制研究中，研究者利用HIV-1为模型，系统揭示了SLFN14介导的抗HIV-1复制分子机制。研究人员证明 了SLFN14 通过两种途径实现抑制HIV-1的复制：（1）SLFN14特异性切割病毒偏好密码子tRNA：利用宿主与病毒密码子使用偏好的差异，选择性抑制HIV-1病毒蛋白Gag与P24等的合成；（2）SLFN14能抑制HIV-1 Gag-Pol基因翻译的“程序性移码"（-1 PRF）。SLFN14识别并切割 -1 RPF RNA元件的双链区域，从而抑制Gag-Pol的程序性移码，导致关键病毒蛋白无法合成。

该研究系统揭示了SLFN14识别核酸底物的特异性，解析了SLFN14与双链RNA互作的结构基础，揭示了SLFN14与SLFN11等其他slfn家族蛋白在结构、功能上的关键差异，阐明了SLFN14抑制HIV-1病毒复制的的新机制。值得一提的是，该研究发现SLFN14与另一种干扰素激活基因Shiftless（SFL）具有类似功能，都能够抑制病毒的-1 PRF。该研究对理解slfn家族基因功能，slfn分子进化规律及干扰素激活基因的抗病毒机制具有重要贡献。

病原所崔胜研究员，郝炜助理研究员与中科院物理所王玉梅副研究员为本文的共同通讯作者 。博士生李蒙云、郝炜助理研究员与中科院物理所孙大鹏高级工程师为本文的共同第一作者。

原文链接：https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202501727

制版人：十一

BioArt

Med

Plants

人才招聘

学术合作组织

（*排名不分先后）

战略合作伙伴

（*排名不分先后）

转载须知

【非原创文章】本文著作权归文章作者所有，欢迎个人转发分享，未经作者的允许禁止转载，作者拥有所有法定权利，违者必究。