上海
常言道：小火慢炖，那叫一个浓香！在美滋滋开火的那刻，大家可能不容易想到，在我们身体内部，也有把“小火苗”正在燃烧。然而，烧锅带来了美味佳肴，身体内部的这把小火，烧的却不是汤，而是我们的健康。
科学界管这现象叫作——炎性衰老，也就是体内随年龄累积的无菌性、低级别的慢性炎症状态。这把小火可不简单，它与大脑退化、心血管病、关节炎这些老年病都有关，也是为啥一样岁数，“精气神”却老赶不上别人的底层原因。
想知道这把火怎么烧起来的吗？最近，在《Science》子刊上，西班牙学者发表了一项相关研究，他们将矛头指向了一个令人意想不到的“纵火犯”——我们自己的免疫细胞[1]。这啥情况？接着往下看。
在我们身体内部，免疫系统就像一支庞大而精密的“国防军”，由无数各司其职的免疫细胞所构成。要说里面眼熟的，数来自淋巴细胞大队的T细胞莫属。我们今天的主角，就是T细胞要员之一——CD4 T细胞即表面表达糖蛋白CD4分子的T细胞
CD4 T细胞拥有辅助其他免疫细胞工作、调节免疫、参与过敏反应等协调多线作战的能力。如在肠道中，它指导B细胞产生大量抗体来消灭有害菌，还能防止肠道免疫系统将食物蛋白或有益菌误判为敌人，从而维持着宿主与微生物间互惠互利的共生关系
其重要性，在艾滋病中可见一斑。艾滋病中的HIV病毒专门攻击CD4 T细胞，一旦它失守，即使其他免疫细胞尚在，免疫系统也很难再有效地组织起防御。这也是为什么，最轻微的感染都可能让患者失去生命的原因。
图注：HIV病毒专攻CD4 T细胞
需要注意的是，CD4 T细胞并不是一个单一的群体，而是由多个功能各异的细胞亚型组成的大家庭。这些细胞亚型包括：促进B细胞产生抗体的Tfh细胞（滤泡辅助T细胞）、抑制过度免疫反应的Treg细胞（调节性T细胞）、以及擅长对付病毒的Th1细胞等等。
图注：幼稚CD4 T细胞识别异物后，在细胞因子环境影响下分化为不同亚群，各亚群产生特定细胞因子，执行不同的免疫功能
那究竟是为什么？CD4 T细胞群体这样的一个实力派，会从健康的守护者，一朝沦为点燃衰老之火的背叛者呢？
过往的研究提供了这样一些线索：随着衰老，T细胞功能的缺陷，往往会引发慢性炎症和衰老加速[2,3]。为搞清楚这中间的“剧情”，Tfamfl/flCd4Cre小鼠被派了出来，这种小鼠的T细胞缺了维持线粒体功能的关键基因TFAM，处于一种T细胞功能失调的状态
图注：Tfamfl/flCd4Cre小鼠表现出慢性炎症、衰老和多病共存特征
在这些小鼠身上又会出现些什么情况呢？接下来，请将镜头对准在一众可能受累的组织中反应最大的——肠道
NO.1 肠道免疫防御失守
正常情况下，我们的肠道黏膜里驻扎着大量以CD4 T细胞为主的免疫“守卫”。它们不仅对抗入侵的病原体，还能通过维持免疫平衡，保护对机体健康至关重要的肠道屏障。
CD4 T细胞群体功能的失调，先在肠道免疫系统的两个关键哨所里引起了混乱。
肠道免疫“军事基地”派尔集合淋巴结（PPs）中，负责辅助抗体生产的Tfh细胞、抑制过度免疫反应的Treg细胞数量急剧下降，使肠道不再能有效地生产出对付特定敌人的抗体。同时，受Treg细胞减少的影响，整个肠道内衰老、疲惫的T细胞种类开始大量增加。
图注：派尔集合淋巴结中CD4 T细胞亚群的变化
结肠固有层（cLPs）是免疫细胞与肠道环境直接接触的“前线战场”。这里的情况要更糟糕：出现了大量“异变”的具有高度攻击性和细胞毒性的T细胞。即使没有感染、没有外来刺激，它们也会大量释放会吸引更多免疫细胞、加剧局部炎症反应的信号分子CCL5。
图注：结肠固有层中CD4 T细胞亚群变化（上）；产生IgA抗体的浆细胞的分布和数量情况（下）
虽然cLPs 中Treg细胞数量增加了，但它的比例不够来抑制泛滥的“破坏者”，所以炎症反应依然在失控。更有趣的是，本应受T细胞精控的IgA抗体也发生了紊乱，产量异常升高，进一步加剧了免疫系统的混乱。
NO.2 肠道屏障完整性下降
模型小鼠有一个特点，出生后4-8个月内发育是正常的，后期体重会下降，先轻微持续下降，后面急剧下降，并进入全身消耗性疾病阶段，最终sw。这种体重变化常是身体多种疾病共存的状态。研究发现，这与CD4 T细胞群体失能引起的肠屏障完整性受损有关
图注：体重变化（m1-m3阶段）和后期肠道通透性增加（上）；细菌和毒素扩散和疾病表现（下）
在疾病后期的全身消耗性阶段，小鼠的肠道通透性显著升高了，且大有肠道细菌或毒素突破肠道屏障，扩散到全身的趋势。如在本该是无菌环境的肝脏中，发现了大量的细菌。这一切最终在约1/4的小鼠身上表现为直肠脱垂和持续性腹泻等症状。
肠道病理结果（如组织结构紊乱、炎症细胞浸润）和基因表达（如紧密连接蛋白ZO-1表达下降）分析，再次证实了上述结果
图注：肠道组织结构出现异常，如绒毛高度和隐窝深度增加（均是评估小肠黏膜结构和功能的重要指标）
NO.3 肠道菌群失调
此外，这些小鼠的肠道菌群结构也发生了重大的变化：那些原本住在肠道里、帮忙维持健康的“好菌”（乳酸杆菌、瘤胃球菌等）的数量明显减少了，而以肠杆菌科为代表的、容易引发炎症的细菌变得很活跃，随时准备趁乱起义。
不仅如此，这些“坏菌”的扩张使肠道的代谢状态也出了问题导致了短链脂肪酸的大量增加。这种菌群失调可能进一步破坏肠道屏障的完整性，导致有害菌和毒素进入血液循环，引发全身性炎症，从而加剧多种慢性病共存的状态。
图注：肠道菌群结构的变化及短链脂肪酸水平的改变
足见，CD4 T细胞群体的功能失调是引爆肠道健康危机的关键导火索，而局部肠道危机最终将演变成为一场累及全身的炎症风暴。
既然找到了“起火”根源和蔓延的路径，那我们能否找到有效的“灭火”方案呢？研究人员尝试了两种思路：
- 切断最大的“火药库”
在疾病后期全身消耗性阶段，他们对这些小鼠进行了8周广谱抗生素（Abx）的处理，清除了它们体内的肠道细菌（PS：虽然清除会连“好菌”也杀掉，但这里目的是观察肠道菌群的危害程度）。
结果显示，这波操作显著改善了这些小鼠的健康寿命。包括短链脂肪酸浓度降低、肠屏障完整性增加、血液和肝脏中炎症因子减少、以及组织细胞衰老迹象减轻等等。而且，还使小鼠的中位寿命延长了71%，最大寿命延长约40%！
图注：菌群清除后，模型小鼠的肠道屏障完整性得到了显著加强，且生存期延长
之前的研究显示，在没有肠道菌群的“推波助澜”下，功能失调的T细胞也可以通过分泌炎性介质直接攻击身体的组织[2]。这里仅仅只是清除了肠道菌群，居然就起到这么好的效果？
可能的解释是：虽然失能的CD4 T细胞是那个到处乱扔的“火柴”，但比起诸如直接攻击组织，擦出的一些炎症“火星”，肠道菌群——或许才是那个能24小时不间断地为全身炎症输送“燃料”（有害菌、肠毒素等）的最大火药库
- 补充健康的T细胞
釜底抽薪虽然有效，但“纵火犯”还在。还有没有更根本的办法？接下来，研究人员尝试了T细胞疗法
在模型小鼠的身体进入全身消耗性阶段之前，他们向其体内输注了从年轻健康小鼠身上提取的CD4 T细胞，特别是富含Treg细胞的群体。效果令人振奋：
CD4 T细胞不同亚群的比例恢复正常、肠道产生高亲和力抗体的能力变强、肠道IgA抗体水平变正常……表明肠道免疫平衡被重建。此外，菌群稳态，肠屏障功能，炎症情况，以及多病共存指标（体重稳定、肌肉不萎缩、血糖代谢正常，健康寿命延长）等均获得了改善
图注：T细胞疗法改善了模型小鼠多方面的病理特征
也就是说，通过补充功能健全的免疫T细胞，可以纠正免疫系统的缺陷，从而修复下游的肠道危机，最终扑灭全身的炎性衰老这把火！
目前，基于T细胞的免疫疗法，正成为应对衰老相关疾病的前沿阵地。像之前专攻肿瘤的CAR-T疗法已被运用于抗衰（如清除衰老细胞）。本研究开辟了一个新的方向：通过补充健康的T细胞（尤其是Treg细胞）来恢复免疫平衡，减轻炎性衰老，进而延长健康寿命。
从研究来看，肠道健康也不容忽视，均衡饮食、减少熬夜、锻炼、减少高糖、高脂、过度加工食品的摄入……都是塑造健康肠道的好途径，在等待本研究中的T细胞疗法真正落地之前，切断“火药库”，也是一种延缓衰老的好方法！
—— TIMEPIE ——
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参考文献:
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