陈洁平教授：基因组大数据驱动血液系统罕见病精准诊疗

2025高博血液学术大会期间，我们特邀陆军军医大学附属第一医院陈洁平教授进行采访，阐述了基因大数据在疾病亚型解析、新靶点发现及临床转化中的关键作用，为血液罕见病领域提供新视野。

Q1

血液系统罕见病因其低发病率和高异质性，诊断和治疗长期以来是临床的巨大挑战。您认为临床上哪些具体的、未被满足的需求是驱动您团队进行大规模基因研究的核心动力？您能分享一些相关具体案例吗？

陈洁平教授：血液系统罕见病作为独立疾病体系，其临床认知与科研进展近年来已逐渐获得广泛关注。尽管目前文献报道的血液系统罕见病种达28类，但实际疾病谱远超此数目，大量未明病因及发病机制的病种仍需深入探索。该领域研究面临的核心挑战在于疾病异质性显著，即便同一疾病亚型，其分子遗传学特征亦可能存在显著差异。

以先天性粒细胞缺乏症为例，该病已明确涉及十余种致病基因，每位患者的基因突变位点及类型均可能不同。本团队曾接诊一例严重粒细胞缺乏患儿，其父母均携带G6PC3基因单碱基突变，而患儿因同时遗传父母双方的突变导致临床表现显著加重。此类患者若未经基因测序分析则难以明确诊断，因此精准的基因诊断具有重要临床价值，可使患者有机会接受CRISPR-Cas9基因编辑治疗，结合自体造血干细胞移植，最终实现潜在治愈。

另一个典型案例则是通过对四代家族成员进行全外显子组测序，发现其存在共同的MLL3基因突变，该突变与家族中多例恶性肿瘤的发生密切相关。此案例印证了基因组大数据分析在揭示家族性肿瘤发病机制中的关键作用。

上述实践表明，基因检测技术的临床应用不仅推动了血液系统罕见病的诊断革新，更为个体化治疗方案的制定提供了分子生物学依据，标志着精准医学在血液病学领域的实质性进展。

Q2

血液系统罕见病研究面临的最大瓶颈之一是单个中心样本量极其有限。基因大数据研究有望成为破解这一困境的关键。您能否具体阐述一下，您团队是如何利用、整合基因大数据，来克服我国血液系统罕见病面临的难题，从而发现那些单中心研究无法触及的新致病/易感基因、罕见变异或疾病亚型特征？同时，在相关体系建设中，您有哪些经验或关键要素可以分享？

陈洁平教授：临床实践中观察到，即便针对同一疾病谱系，不同个体的基因组特征仍存在显著异质性，这一现象促使研究者从单个特殊罕见病切入，通过大规模基因组数据分析揭示疾病分子机制。

以地中海贫血为例，尽管同属该疾病类别，每位患者的基因突变位点及类型均可能存在差异。通过系统性数据分析，可明确突变热点区域，从而为个体化治疗提供依据——针对特定变异位点实施基因编辑干预；同时，基于公共致病通路的探索，如通过CRISPR-Cas9技术调控胎儿血红蛋白表达以刺激其生成，可为该类疾病开发广谱治疗策略，此类研究高度依赖大规模基因组数据的整合分析。

针对NK-T细胞淋巴瘤领域，其预后与特定基因组特征密切相关。通过大规模队列的基因组数据分析，研究团队发现该疾病中存在新的易感基因座，这些基因座与患者的不良预后显著相关。此发现不仅深化了对NK-T细胞淋巴瘤分子病理机制的理解，更为后续靶向干预治疗，如针对新发现基因座的精准治疗策略，提供了关键分子标志物，体现了基因组大数据分析在罕见病诊疗中的核心价值。

Q3

相信基因大数据研究成果最终的目标是惠及患者。展望未来，您认为基于基因大数据的发现将如何实质性改变血液系统罕见病的临床实践？基因大数据研究已经带来或即将带来哪些进展或潜在突破？未来是否有进一步的探索方向？

陈洁平教授：基因大数据研究在罕见病领域兼具深远的临床价值与重大科学意义，这一领域未来发展前景广阔。当前存在大量尚未被充分认知、研究或报道的罕见病种，其病因及发病机制仍待阐明，部分病例甚至历经十余年临床诊疗仍无法明确诊断。针对此类疾病开展系统性研究，有望在诊断技术及治疗策略上实现重大突破。

例如，基因组学技术的临床转化可实现罕见病的早期筛查与精准诊断。结合三代试管婴儿技术（PGT），在胚胎植入前阶段即可对致病基因进行干预，从源头阻断遗传性罕见病的垂直传递，显著降低新生儿罕见病发生率，这为优生优育提供了重要的技术支撑。

此外，基因大数据的深度挖掘有助于发现新的疾病相关靶点，推动孤儿药研发进程。这些研究成果将直接惠及临床实践，为罕见病患者的药物可及性及个体化治疗方案的制定提供科学依据。

综上所述，基因大数据研究有望从诊断、治疗及预防多维度推动罕见病领域发展，具有广阔的应用前景与重要的社会价值。

会场花絮

内容来源：《肿瘤瞭望–血液时讯》编辑部