广州医科大学赵金存/王延群研究团队证实黏膜疫苗抵抗JN.1效力不足六个月

黏膜免疫作为抵御呼吸道病原体的第一道防线，其病毒特异性分泌型免疫球蛋白A（slgA）的水平与突破性感染风险密切相关。然而，面对不断演变的SARS-CoV-2变异株（如最新流行株JN.1 和KP.2），黏膜疫苗的实际保护效力仍待进一步验证。

近日，广州医科大学赵金存/王延群研究团队在hLife上发表题为“Mucosal adenovirus vaccine Ad5-XBB.1.5 boosting elicits nasal IgA and transiently prevents JN.1 wave infection for less than 6 months in real-world settings”的研究论文（图1），该研究评估了单次Ad5-XBB.1.5 黏膜疫苗接种后六个月内的鼻腔和血浆抗体反应，实际跟踪及实验检测发现单次Ad5-XBB.1.5黏膜疫苗能触发黏膜和血浆产生IgA抗体，但疫苗抵抗JN.1感染保护期低于6个月。本研究确定了鼻腔抗体的存在与诱导特性，同时明确了黏膜免疫的保护持续时长，对于理解鼻黏膜部位病毒中和能力及预防传播具有重要意义。

共纳入了34名参与者，收集接种疫苗后第0、7、14、28、90和180天的血液、鼻拭子和唾液样本，用于评估接种疫苗后体液免疫和细胞免疫效果。通过ELISA实验监测鼻黏膜处新冠特异性lgA和lgG抗体的动态变化过程。结果显示，单次加强接种Ad5-XBB.1.5黏膜疫苗可显著提升针对XBB.1.5变异株刺突蛋白（S蛋白）的IgA和IgG抗体水平，证实该疫苗具有良好的黏膜免疫原性。然而，其免疫保护的持久性较短，实际有效持续时间不足6个月（图2）。

图2 疫苗接种6个月后黏膜IgA和IgG抗体应答动态变化

与此同时，通过ELISA实验监测血浆新冠特异性lgA和lgG抗体的动态变化过程。研究结果显示，Ad5-XBB.1.5黏膜疫苗单剂增强可快速激发对XBB.1.5变异株的免疫反应，接种后14天内，受试者血浆中抗XBB.1.5的IgA抗体滴度显著上升，并在第28天达到峰值。值得注意的是，在所有检测时间点血浆lgA的升高水平都持续超过lgG，表明接种黏膜疫苗后优先诱导黏膜表面和循环系统的lgA反应（图3）。

图3 疫苗接种6个月后血浆IgA和IgG抗体应答动态变化

此外，研究通过中和实验检测了受试者鼻拭子和唾液样本，结果显示，黏膜部位对SARS-CoV-2的XBB.1.5、BA.5及野生型（WT）毒株的中和抗体效价均显著提升，表明该疫苗能有效增强针对同源和异源变异株的黏膜中和抗体反应。此外，鼻黏膜处的IgG与IgA抗体滴度相比，IgA滴度与中和滴度相关性更高，说明IgA在黏膜免疫保护中的关键主导作用（图4）。

图4 疫苗接种者黏膜中和抗体应答动态变化

进一步对疫苗接种者在现实场景下遭遇JN.1大流行的保护效果进行评估，采用假病毒中和实验评估疫苗接种后血浆对SARS-CoV-2变异株的中和活性。结果显示，Ad5-XBB.1.5黏膜疫苗接种后第28天，受试者血浆中抗XBB.1.5中和抗体水平达到峰值（GMT=1208）。值得注意的是，在JN.1流行期间观察到针对JN.1的中和抗体水平显著上升，大部分人出现无症状或轻症感染，提示存在自然突破感染，表明单剂Ad5-XBB.1.5黏膜疫苗虽能诱导免疫应答，但不足以完全预防JN.1变异株的突破性感染（图5）。

图5 疫苗接种者血浆中和抗体应答动态变化

接下来对参与者Ad5预存抗体对免疫效果的影响进行分析，结果表明，接种疫苗后，抗Ad5的中和抗体滴度没有显著上升。值得注意的是，预存低水平Ad5中和抗体的个体在接种Ad5-XBB.1.5黏膜疫苗后中和抗体滴度升高更为明显；而高水平Ad5预存抗体人群，黏膜疫苗后中和抗体滴度相对较低。提示预存的高水平Ad5中和抗体会影响疫苗免疫效果(图6)。

图6 Ad5抗体与新冠中和抗体相关性分析

T细胞在抗病毒免疫应答中发挥着关键作用，本研究评估了免疫后第0天和第28天S蛋白特异性T细胞应答水平，结果发现：虽然CD4+ T细胞反应未发生显著变化，但抗原特异性CD8+ T细胞应答显著增强，且T细胞功能（如细胞因子分泌能力）保持稳定（图7）。此外，不同变异株T细胞表位肽库刺激并没有显著性差异，表明尚未出现显著性T细胞表位逃逸现象。

图7 SARS-CoV-2抗原特异性CD4+和CD8+ T细胞应答水平

总而言之，本研究系统阐明了Ad5-XBB.1.5黏膜疫苗接种后6个月内上呼吸道黏膜免疫的动态变化特征。研究发现，鼻腔IgA抗体水平随着接种时间延长而显著降低，这可能是黏膜疫苗无法提供长期鼻腔保护的关键因素。这些结果提示，面对快速进化的新冠病毒变异株，可能需要通过定期加强免疫来维持有效的黏膜保护。

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