药物临床试验机构百问百答-68（安控新能）

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临床试验统计原则

4 试验实施的考虑

4.1 试验查和期中分析

按照方案认真实施临床试验，对结果的可靠性具有重大影响（见 ICH E6）。仔细监查可以确保尽早发现困难，并将它们的发生和复发减至最小。

由制药企业资助的确证性临床试验，通常有两种截然不同的监查类型。一种关注试验质量的监督，另一种涉及破盲以进行处理间的比较（即期中分析）。两种试验监查，除人员职责不同外，还涉及不同类型试验数据和信息的获取，因此需用不同的规则控制潜在的统计和操作偏倚。

出于监督试验质量的目的，试验监查中所涉及的检查可能包括：是否遵循方案，累积数据是否可接受，计划的收集目标是否达到，设计假设是否合适，以及在试验中保留患者是否成功，等等（见第 4.2至 4.4章节）。这种类型的监查既不需要获取比较处理效应的信息，也不需要对数据进行揭盲，因此对 I 类错误没有影响。出于这一目的对试验进行监查是申办方的职责（见 ICH E6），可由申办方或申办方选择的独立小组来进行。这种类型的监查周期一般是从选择试验现场开始，到收集和清理最后一位受试者的数据结束。

其他类型的试验监查（期中分析）涉及到比较处理结果的累积。期中分析需要揭盲（即破盲）获取处理组分配信息（实际的处理分配或者各组分配的标识）以及比较处理组的汇总信息。这需要在方案（或者首次分析之前的适当修订）中包含期中分析的统计计划，以防止某些类型的偏倚，见第4.5和 4.6章节的讨论。

4.2 纳入与排除标准的更改

纳入与排除标准应按方案的规定保持恒定，贯穿受试者招募期。偶尔有些改变是允许的，例如，在长周期试验中，从试验外部或期中分析所获得的对医学知识新的认识，可能建议修改入组标准。监查人员发现违背入组标准情况经常发生，或者由于入组标准过严导致非常低的招募率，也都可能是修改入组标准的理由。修改入组标准应在不破盲的情况下进行，并通过方案修订进行描述，修订的方案应涵盖任何统计学方面的变动，如不同事件率所致的样本量调整，或者分析计划的修改，如根据修改的纳入/排除标准进行分层分析。

4.3 入组率

在受试者入组时间较长的试验中，应监查入组率，如果它明显低于预期水平，应该查明原因并采取补救措施，以确保试验的检验效能，并减轻对选择性入组和其他质量问题的担忧。这些考虑适用于多中心试验的各个中心。

4.4 样本量调整

在长周期试验中，通常有可能对原设计和样本量计算所依据的假设进行检查。如果试验设计的某些重要规定是根据初步的和/或不确定的信息做出的，这种检查尤其重要。对盲态数据进行期中检查可能会发现总应答的方差、事件率或生存状态不如预期。此时，可能需要通过适当修改假设来修正样本量，还应在方案修订和临床研究报告中说明其合理性并记录在案。应该解释为保持盲态所采取的措施及其对 I 类错误和置信区间宽度的影响（如果有）。只要可能，都应在方案中表述样本量再估计的潜在需要（见 3.5章节）。

4.5 期中分析和提早终止试验

期中分析是指，在试验正式完成之前的任何时间，为比较处理组间的有效性或安全性而进行的任何分析。因为这些比较的次数、方法及结果影响试验的解释，因此所有期中分析都应当预先仔细计划并在方案中阐明。有些特殊情况，期中分析可能在试验开始后才发现有必要实施。对于这种情况，补充定义期中分析的方案修订应在分析数据揭盲之前。当期中分析用于决定是否终止试验时，通常会采用成组序贯设计，该设计以统计监查计划作为准则（见第 3.4章节）。对于这种期中分析，出现以下情况可以提早终止试验：研究处理的优效性已被证实；相关处理间差异已被证实是不可能的；发生了不可接受的不良反应。一般来说，与安全性监查相比，通过有效性监查来提早终止试验要求更多的证据，即边界更保守。当试验设计和监查目的涉及多个终点时，应考虑多重性问题。

方案中应描述期中分析计划，或至少描述一些相关的考虑，如是否使用灵活的 α消耗函数方法，并在第一次期中分析前，在修订的方案中提供进一步的细节。终止试验的准则和特性应在方案或修订的方案中清晰阐述。其他重要指标的分析对提早终止的潜在影响也应考虑。如果试验设有数据监查委员会（见第 4.6章节），上述材料应由其撰写或批准。偏离计划总有可能使试验结果失效。如果试验需要修正，任何统计方面的相应修改应尽早在方案修订中详细说明，特别是讨论这些修改对任何分析或推断的影响。在统计方面应始终确保控制总 I类错误概率。

期中分析的执行应该是一个完全保密的过程，因为可能涉及非盲的数据和结果。参与试验实施的所有人员应当对这些分析结果保持盲态，因为他们对试验的态度可能会改变并导致招募患者的特征改变或产生处理间比较的偏倚。除了直接参与执行期中分析的人员之外，这一原则可适用于所有研究人员和申办方所雇佣的人员。研究者应仅被告知继续或终止试验的决定，或实施修订试验程序的决定。

大部分支持研究产品有效性和安全性的临床试验应全部完成计划入组的样本量。只有出于伦理原因，或者出现检验效能不再可接受的情况，试验可提早终止。然而，人们都知道出于各种原因申办方的药物研发计划需要获取处理间比较的数据，如为其它试验制定计划；另外，仅有一部分试验会涉及到严重威胁生命的结局或死亡率的研究，出于伦理原因可能需要对入组病例的处理效应比较进行连续监查。无论是哪一种情况，为了应对可能引入的潜在统计偏倚和操作偏倚，应当在分析数据揭盲之前，在方案或修订方案中制定期中统计分析计划。

对于许多研究产品的临床试验，特别是那些具有重大公共卫生意义的临床试验，应将监查有效性和/或安全性结局比较的任务委托给外部独立团队，并清楚地描述其职责。通常将该团队称为独立数据监查委员会、数据和安全监查委员会或数据监查委员会。

4.6 独立数据监查委员会（IDMC）的作用

（见 ICH E6第 1.25和 5.52章节）

独立数据监查委员会可由申办方组建，每隔一段时间评价临床试验进展、安全性数据和关键有效性指标，并向申办方建议继续、修改或终止试验。该委员会应当有书面的操作规程，并保存所有会议记录，包括期中分析结果；当试验完成时，这些应可供审查。该委员会的独立性旨在控制重要的比较信息的分享，防止临床试验的完整性受到因获取试验信息而造成的不利影响。该委员会是独立于机构审查委员会或独立伦理委员会的实体，它的组成应包括通晓统计学等相关学科的临床试验科学家。

当独立数据监查委员会中有申办方代表时，在委员会的操作规程中应明确规定他们的作用（例如，他们是否能就关键问题进行投票）。由于这些申办方人员将会获得非盲信息，因此这些操作规程还应解决如何控制期中试验结果在申办方组织内散布。