Adv Sci丨新型外泌体平台重编程肿瘤微环境，胰腺癌免疫治疗潜在新方法

在过去的几年中，STING受体通过激活干扰素（IFN）信号通路，在癌症的先天和适应性免疫反应中展现出关键作用【1】。一种常见的利用STING通路的治疗策略是将激动剂直接递送至肿瘤部位。然而，这种方法受到肿瘤诱导STING介导的T细胞死亡的限制【2】。此外，使用瘤内注射STING激动剂的临床试验因疗效有限而被终止【3,4】。尽管一些研究尝试通过向抗原呈递细胞递送药物来解决这一问题，但这种方法却导致癌细胞PD-L1表达增强，从而促进免疫逃逸【5-7】。为了 解决这一难题 ，研究人员将STING通路激活与免疫检查点阻断联合应用，以增强抗肿瘤免疫。然而，免疫检查点阻断仅在少数癌症患者中显示出持续的疗效，许多患者在初期反应后仍会出现肿瘤复发【8,9】。此外，PD-L1抗体的疗效在系统给药后因快速降解和通过网状内皮系统清除而显著受限【10,11】。 因此 ，目前迫切需要开发一种能够有效激活STING通路、同时能够逆转肿瘤免疫抑制状态的的智能递送平台。

近日，来自 吉林大学杨照罡 教授 和 北京协和医学院王小兵 教授 团队在 Advanced Science 杂志 发表文章 In Situ Programming of the Tumor Microenvironment to Alleviate Immunosuppression for Pancreatic Cancer Immunotherapy ，他们的研究开发了一种工程化外泌体平台cmExoaCD11b，通过双重载荷与精准靶向，成功逆转免疫抑制微环境。他们通过 对外泌体进行工程化修饰，缓解了由于STING通路带来的免疫微环境的抑制状态，成功重编程了肿瘤微环境中的M2型巨噬细胞，使其极化为抗肿瘤的M1表型 。

在小鼠体内研究中，科研团队构建了小鼠 原位 胰腺癌模型，通过腹腔注射cmExo aCD11b 观察其治疗效果。结果显示，cmExo aCD11b 显著抑制了肿瘤生长，治疗22天后肿瘤体积和重量大幅减少，且小鼠体重未明显下降， 中位 生存期从对照组的16天延长至超过45天。免疫组织化学分析表明，Ki67表达被有效抑制，同时肿瘤微环境中CD4 + 和CD8 + T细胞浸润显著增加，M1型巨噬细胞比例升高，而M2型巨噬细胞比例降低。此外，血清中促炎细胞因子（如IL-12、IL-6、IFN-α/β）水平上调，抗炎细胞因子（如IL-10、IL-4）水平下降，表明cmExo aCD11b 成功激活了全身性抗肿瘤免疫反应。重要的是，主要器官的组织学检查未发现毒性损伤，验证了其良好的生物安全性。

在PDX模型中，cmExo aCD11b 同样展现出显著疗效。在治疗65天后，治疗组肿瘤体积和重量较对照组明显缩小，且小鼠体重稳定。IHC和TUNEL染色显示肿瘤组织坏死区域扩大，Ki67表达进一步下降。血清细胞因子检测发现，IL-12、IFN-β等促炎因子水平升高，而IL-10等抗炎因子水平降低，与小鼠模型结果一致。更值得注意的是，cmExo aCD11b 在脾脏中诱导了CD4 + 、CD8 + T细胞和M1型巨噬细胞的系统性激活，提示其可能通过全身免疫记忆效应增强抗肿瘤效果。这些数据表明，cmExo aCD11b 在模拟临床环境的PDX模型中具备良好的转化潜力。

单细胞RNA测序（scRNA-seq）技术进一步揭示了cmExo aCD11b 对肿瘤微环境的精细调控。在巨噬细胞亚群中，M2型（如Mac_1、Mac_4）向M1型（如Mac_2、Mac_3）显著极化，M1型标志基因（如CD86）表达上调，而M2型标志基因（如CD206）表达下调。CD8 + T细胞的亚群分析显示，具有细胞毒性功能的CD8T Cytotoxic亚群比例增加，Gzma、Gzmb等效应分子高表达，提示其杀伤能力增强。同时，CD4 + T细胞中耗竭型（CD4T Exhausted）和记忆型（CD4T Memory）亚群比例变化，表明cmExo aCD11b 可能通过调节T细胞功能状态促进免疫应答。树突状细胞（DCs）轨迹分析显示，浆细胞样DCs（pDCs）向经典DCs（cDCs）分化增强，后者在抗原呈递和T细胞激活中起关键作用。这些单细胞层面的动态变化，揭示了cmExo aCD11b 通过多维度重塑TME（包括巨噬细胞极化、T细胞功能激活和DCs成熟）实现抗肿瘤免疫的机制。

总的来说，cmExo aCD11b 作为一种智能药物递送平台，通过精准靶向巨噬细胞并激活STING通路，成功逆转了胰腺癌的免疫抑制性微环境。其在小鼠模型和PDX模型中的显著疗效，以及单细胞测序揭示的免疫调控网络，为胰腺癌免疫治疗提供了新思路。这一策略不仅克服了传统STING激动剂的局限性（如免疫逃逸和疗效短暂），还通过系统性激活T细胞和巨噬细胞，实现了持久的抗肿瘤免疫反应。未来，随着对cmExo aCD11b 在更多癌症模型中的验证及临床转化研究的推进，有望为胰腺癌患者带来突破性治疗方案。

原文链接：https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202504008

参考文献

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2 . L. Sun, H. B. Gao, H. Wang, J. W. Zhou, X. R. Ji, Y. X. Jiao, et al. Nanoscale metal-organic frameworks-mediated degradation of mutant p53 proteins and activation of cGAS-STING pathway for enhanced cancer immunotherapy. Adv Sci. 2024, 11, 12.

3 . Y. J. Li, X. Y. Li, J. M. Yi, Y. J. Cao, Z. H. Qin, Z. Y. Zhong, et al. Nanoparticle-mediated STING activation for cancer immunotherapy. Adv. Healthc. Mater. 2023, 12, 2300260.

4 . C. Y. Wang, R. S. Zhang, J. He, L. Yu, X. Y. Li, J. X. Zhang, et al. Ultrasound-responsive low-dose doxorubicin liposomes trigger mitochondrial DNA release and activate cGAS-STING-mediated antitumour immunity. Nat Commun. 2023, 14, 1.

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8 . X. Chen, Z. J. Xu, T. F. Li, A. Thakur, Y. Wen, K. Zhang, et al. Nanomaterial-encapsulated STING agonists for immune modulation in cancer therapy. Biomark. Res. 2024, 12, 2.

9 . J. W. Zhang, S. H. Yu, Q. Peng, P. Wang, L. Fang. Emerging mechanisms and implications of cGAS-STING signaling in cancer immunotherapy strategies. Cancer Biol. Med. 2024, 21, 45.

10 . B. Wang, W. P. Yu, H. F. Jiang, X. W. Meng, D. M. Tang, D. Liu. Clinical applications of STING agonists in cancer immunotherapy: current progress and future prospects. Front. Immunol. 2024, 15, 1485546.

11 . Y. Luo, G. Liang, Q. Zhang, B. Luo. The role of cGAS-STING signaling pathway in colorectal cancer immunotherapy: mechanism and progress. Int. Immunopharmacol. 2024, 143, 113447.

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