NEJM：Baxdrostat治疗原发性醛固酮增多症的2a期临床研究：疗效显著，开创精准用药前景

原发性醛固酮增多症（PA）是继发性高血压中最常见的病因之一，约占疑难高血压患者的10%以上。它因自发性醛固酮过度分泌，导致体液潴留、血压升高及低钾血症，严重者可引发心血管与肾脏损害。目前治疗多以矿物质皮质激素受体拮抗剂为主（如螺内酯），但疗效有限，且可引起高钾血症、男性乳房发育等副作用。因此，研制直接抑制醛固酮合酶的精准药物成为研究热点。此前一代醛固酮合成酶抑制剂效果不佳，部分原因是抑制时伴随11-脱氧皮质酮水平异常升高，抵消了降压效果。Baxdrostat作为第二代醛固酮合成酶抑制剂，选择性更高，靶标更精确，预期可解决上述瓶颈，为PA患者带来新治疗选择。

近期，发表于《新英格兰医学杂志》（NEJM）上的SPARK研究，评估了Baxdrostat在15例诊断明确的PA患者中的疗效与安全性。Baxdrostat具有高度选择性，能够有效抑制醛固酮合成，同时不显著影响皮质醇合成，表现出抗醛固酮异常分泌的精准作用。研究设定12周为第一阶段主要疗效评价期，患者起始剂量2 mg，依据血压和耐受情况升级至4或8 mg。结果显示，治疗12周后患者平均收缩压显著下降25 mmHg，低钾血症获得纠正，血浆醛固酮/肾素比值（ARR）下降超过90%。该结果为PA精准药物开发提供了重要临床依据。

本研究是一项多中心、开放标签、前瞻性2a期临床试验，共纳入15例遵循内分泌学会指南明确诊断的PA患者。患者使用Baxdrostat 2 mg每日一次治疗4周，随后根据血压控制效果和不良反应评估，逐步调整剂量至4 mg或8 mg。主要终点为治疗12周时收缩压变化及安全性；次要终点包括ARR、血浆及尿醛固酮水平、血钾变化。纳入者完成12周试验后，可选择进入活跃延长期，最长至72周，观察长期疗效与安全性。血压在静坐状态下测量，实验室指标采用标准生化检测，使用统计学描述和置信区间评估疗效显著性。

研究结果

1，患者基线资料

15名患者平均收缩压为151.5±13.5 mmHg，舒张压90.3±8.8 mmHg，5例伴有低钾血症。

2，血压变化

治疗12周后，所有患者收缩压均有下降，均值下降24.9 mmHg（95%CI 19.0-30.8），舒张压平均下降10.6±9.0 mmHg。73%患者（11/15）达到血压控制目标（＜140/90 mmHg）。

图：SPARK研究中Baxdrostat治疗血压及ARR变化趋势

3，ARR及激素指标变化

ARR中位数下降97.3%（IQR 84.3%-98.9%），14例（93%）达到目标值＜15。血浆及24小时尿醛固酮分别下降约90.9%和91.6%。血浆肾素活性（PRA）上升，治疗12周后平均增加1.8倍，72周时增加6倍，显示矿物质皮质激素活性有效下调。

4，血钾及11-脱氧皮质酮

原有低钾血症患者血钾改善正常。11-脱氧皮质酮水平治疗8周时峰值升高11.5倍，随后至36周下降约50%，提示早期可能存在代谢调节反应。

5，安全性

未发现低皮质醇血症。无严重不良事件发生。4例8 mg剂量患者中，1例因严重高钾暂停治疗，3例因估算肾小球滤过率（eGFR）短暂下降停药后恢复。 血压下降效果在延长观察期持续稳定。

研究价值与意义

SPARK研究证明，Baxdrostat作为一种第二代高度选择性醛固酮合成酶抑制剂，能显著降低PA患者的血压与过量醛固酮分泌，且具有良好安全耐受性。相较现有的矿物质皮质激素受体拮抗剂，Baxdrostat直接靶向疾病根源，降低了复合激素代谢物11-脱氧皮质酮的副作用风险。其持续抑制醛固酮合成的能力甚至优于单侧腺体切除手术，支持PA多为双侧病变的观点。这一疗法为一些不能手术或对现有药物耐受差的患者提供了崭新的治疗途径。研究还揭示了11-脱氧皮质酮代谢动态变化，提示PA病理机制中盐平衡适应性反应的重要性，为后续疾病机制及药物开发提供了理论基础。

原始出处：

Turcu AF, Freeman MW, Bancos I, et al. Phase 2a Study of Baxdrostat in Primary Aldosteronism. N Engl J Med. 2025 Jul 13; DOI:10.1056/NEJMc2508629.

撰文 | 梅斯医学

编辑 | 阿拉斯加宝

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