诺奖得主最新预言：后AlphaFold时代，AI4Science将遍地开花！

他是新晋诺奖得主，读博期间因「无法被物理学吸引」而选择辍学。在从一名物理学家转行成为计算生物学家后，他借助人工智能（AI）技术解决了困扰科学界数十年的「蛋白质折叠」难题。

他就是John Jumper，现任 Google DeepMind 杰出科学家。几个月前，他与 AlphaGo 之父、该公司的联合创始人兼 CEO Demis Hassabis 因“在蛋白质结构预测方面的贡献”共同获得了 2024 年诺贝尔化学奖。

日前，在Y Combinator 于旧金山举办的 AI Startup School 活动上，他分享了 AlphaFold 从最初的创意萌芽，到在CASP 竞赛中崭露头角，再到迭代升级为AlphaFold 2 并实现原子级精度预测的全过程，以及彻底改变生物学领域。

他阐述了蛋白质折叠背后的科学难题、关键算法突破，以及将数百万种蛋白质结构向全球研究人员开放所带来的深远影响。

学术头条在不改变原文大意的前提下，对访谈内容做了适当的精编和删减。如下：

我曾在 AI4Science 领域做过一些工作，我相信我们可以利用人工智能（AI）系统改变世界，加速科学进展，催生新的发现。这真的很棒，我们有机会运用这些工具、这些想法，思考如何建立合适的 AI 系统，从而使病人痊愈，离开医院。

从物理学家，到计算生物学家

我经历了一段非常精彩的旅程。我最初是学物理学的，曾想成为一位研究宇宙定律的物理学家。如果运气足够好，我的工作可能还会在某本教科书中占一行字。后来，我还选择攻读了物理学博士学位。然而，我做的那些研究并没有真正吸引我，我感觉它不像是我想做的事情。

所以，我选择了辍学。我没有像许多人那样创办一家初创公司，本来这似乎很适合我，而是去了一个从事计算生物学的公司，研究“如何让计算机对生物学作出聪明的判断”，我热爱这项工作，不仅因为它很有趣，更因为它能让我做自己擅长的事情：编写代码、推导公式、深思熟虑地探讨世界的本质，并且将这些应用到一个非常实际的目的上：最终，我们希望能研发出药物，或者帮助其他人研发出药物。

后来，我离开了这家公司，重返学校、攻读生物物理学和化学，逐渐成为了一名生物学家和机器学习研究者。我无法像之前（在企业）那样使用强大的计算硬件，于是开始深入学习并对统计学、机器学习产生兴趣。那家公司拥有专用于模拟蛋白质动态定制的专用集成电路（ASIC）。失去这些资源后，我仍然想研究同样的问题，但我不想用更少的算力做同样的事。当时，我们并没有把它称作AI，甚至连“机器学习”这个词也没那么常见，我们称自己为统计物理学的研究者。但关键问题是：我们如何开发算法？如何从数据中学习，而不是依赖巨大的计算资源？

结果我发现，除了大量计算，AI 是解决新问题的关键。后来，我加入了 Google DeepMind，一家想要探讨如何利用这些技术以及想法推动科学进步、拓展科学边界的公司。

工业界的节奏飞快，我很幸运能与一些非常聪明的人合作，并拥有强大的计算资源。这一直非常有趣，而我现在站在这里，意味着我们确实取得了一些进展。对于我而言，最重要的指导原则是：我们做这项工作的最终目标是，构建一些能使科学家们做出新发现的工具。

关于AlphaFold的一切

最让我感到欣慰的，是 AlphaFold 至今已有大约 35000 次引用。而在这些引用中，有成千上万的例子是科学家们使用我们的工具做出的发现，这些是我个人无法做到的工作，但它们正被用来做出发现——无论是疫苗，药物开发，还是研究身体如何运作。我觉得这非常令人兴奋。

今天我想和大家分享的，就是关于这个项目的故事，尤其是机器学习研究在其中发挥的作用——这并不是简单的现成机器学习工具。我还想告诉大家，创造出一个伟大的工具后会发生什么，它是如何被使用的，以及它将如何影响世界。

1细胞与蛋白质的复杂性

我们先来上一堂世界上最简短的生物学课程。细胞是复杂的。对于仅在高中或大学学过生物学的人来说，可能会认为细胞是由几个附有标签的简单部分组成，但实际上它的构造要复杂得多。它是密集且复杂的，且充满了巨大的复杂性。

人类大约有 20000 种不同类型的蛋白质，它们组合在一起，执行细胞中几乎所有的功能。

人们常说 DNA 是生命的说明书，它会告诉你如何构建一个蛋白质。生物体已经进化出一种机制，它能够利用原子来构建它所需要的机器，也就是字面意义上的纳米机器。DNA 是一维的线状分子，而蛋白质在某种意义上也是如此。它就像一串珠子，发出指令，将不同种类的氨基酸串联起来。

你可能会想，DNA 是一个线性结构，但显然不是一维的。那么，这之间会发生什么呢？答案是，在构建这个蛋白质并一块一块地组装完成后，它会自发地折叠成一个形状。就像你买了一个宜家书架一样，不用去做任何难的工作，它就自动组装完成，最终得到一个非常复杂的结构。你可以看到一个典型的蛋白质，如激酶（对于生物学家应该很熟悉），你可以看到其中的复杂原子排列，而这个排列是有功能性的，让你身体中的大多数蛋白质都能发挥作用。

2蛋白质结构测定的挑战

事实上，绝大多数蛋白质都会经历自我折叠的过程，而这个过程是极其微小的——光线的尺寸只有几百纳米，而蛋白质则仅有几纳米。这意味着，它们无法通过光学显微镜被观察到，你根本看不见它们。长期以来，科学家们一直想要了解这种结构，来预测蛋白质结构变化如何影响疾病。这关乎蛋白质如何工作，以及整个生命科学如何运转。通常来说，药物的研发就是为了中断或改变某种特定蛋白质的功能。

科学家们已经通过大量聪明的办法弄清楚了很多蛋白质的结构，但这依然是一项异常困难的任务。这不像我们想象的那样，只要打开实验手册，按照蛋白质结构测定的实验步骤做就行了。这需要绝对的智慧，创新的观念，以及探索解决问题的途径。

接下来，我要描述的就是一种通过实验确定蛋白质结构的预测方法，或者说蛋白质结构的实验测定。首先你需要让这些庞大而不规则的分子形成一个规则的晶体，就像食盐一样。这个过程非常复杂，所以科学家们要尝试许多方法，不断进行创新，就像许多科学探索一样，过程漫长而艰难，很容易失败。

为了让大家直观体会这项工作的难度，我随便找了一篇论文。在实验方法部分写道：“经过一年多的努力，晶体开始形成。”这意味着科学家们不仅要完成所有困难的实验，还必须耐心等待一年时间，才能知道自己的努力是否有效。而在等待的一年里，他们可能已经尝试了另外上千种无效的方法。

一旦成功获取晶体，就可以将这个样本送进同步加速器。你可以看到，这台仪器之大，甚至需要围绕它开车。你用它产生的高强度X 射线照射晶体，拍摄它的衍射图谱，然后解析出蛋白质结构，并将其存放在 PDB（蛋白质数据库）中。我们的研究工作之所以能够取得突破，得益于 50 年前科学家们将这些蛋白质结构都集中存放在这里，让我们后来能够获取。PDB 收集了科学界几乎所有的学术蛋白质结构，供每个人使用。

以下是我们基于这个数据库所做的研究。目前，大约有 200000 个蛋白质结构，每年大约增加 12000 个，但这与实际需求相比还远远不够。获取关于蛋白质的源头信息，也就是 DNA 序列，远远比蛋白质结构的获取容易得多。当前蛋白质序列的发现速度比解析蛋白质结构的速度快了大概 3000 倍。

3构建AlphaFold

以上是一些科学背景。接下来，我想和大家谈谈我们所做的工作，我们先看一下这张示意图。

我们想要建立一个 AI 系统，实际上，我们并不关心它是否是一个 AI 系统。这是做 AI4Science 工作中的一个好处——我们专注于解决问题本身，而不在乎如何解决问题。我们的目标是找到一种方法，无论它是一个计算机程序，还是其他任何形式，从左侧代表蛋白质氨基酸序列的部分出发，我们想通过中间的部分，也就是 AlphaFold，最终得到右侧的 3D 结构，你会在图中看到两个结构，蓝色的是我们的预测结果，绿色的是通过实验获得的真实结构。后者往往需要耗费科学家一至两年的时间，以及约 10 万美元的研究成本。

你可以看到我们做到了这一点，我想告诉你们，我们是如何做到的。实际上，要解决这个问题，或者任何一个机器学习的难题，有三个主要的要素：数据、算力、算法。我觉得我们强调的大多是前两个，而对第三个——算法的研究讲得还不够。

在数据方面，我们拥有 200000 个蛋白质结构，在算力方面，我们用的并不是LLM（大语言模型）规模的计算，最终的模型基于 128 个 TPU V3 核心，大致相当于 128 块GPU，计算了大约两周的时间，这完全在学术界可以承受的范围内。但值得一提的是，算力的大部分成本并不是最终模型的计算成本，而是那些尝试了各种方案却未能奏效的过程，所有你必须经历的失败尝试。

最后，关于算法研究，我想说的是，这项工作的关键在于，大部分研究可能只有两个人参与，真正做这项工作的是一个小团队。因此，当你看到这些机器学习的重大突破时，背后参与的人员可能远比你想象的要少。实际上，这就是我们与众不同的地方。我们提出了一系列新的想法，如何将机器学习带入蛋白质结构预测的问题。

可以说，早期的系统，主要基于卷积神经网络（CNN），取得了一些进展，确实有所改善。但如果你把它替换成一个 transformer，说实话，效果差不多。如果你将 transformer 的想法与大量的实验和更多的创新结合，你才能看到真正的变化。在几乎所有今天看到的所有顶尖的AI 系统中，都包含了大量的研究和创新，这些是中等规模的创新的集合。

4.AlphaFold的突破与公开数据

这些突破不仅仅是头条新闻中的“transformer”“大规模扩展”“测试时推理”等。这些固然重要，但它们只是一个非常强大系统的众多元素之一。事实上，我们甚至可以量化我们研究的价值。例如，AlphaFold 2 是这个系统的一个重要改进版本，AlphaFold 1 是当时最先进的系统。

然而，AlQuraishi 的科学家们做了一个非常严谨的实验，结果显示，AlphaFold 2 只用 1% 的数据训练时，其准确度就与 AlphaFold 1 相当甚至更高。所以，可以清楚地看出，算法研究所产生的效益要比数据的价值高得多，约为数据的 100 倍。

我认为这非常重要。当你们在思考初创公司或正在考虑创业时，一定要考虑到：想法、研究和发现是如何放大数据和算力的。我们当然希望利用更多数据、更多算力，但在做机器学习研究时，创新和思想是至关重要的，它们能够帮助我们真正改变世界。

此外，我们可以回过头来做一些细致的分析，看看哪些部分在我们的系统中起到了关键作用。不要太过于关注细节，我们从论文中提取了一些数据，你可以看到这与基准模型的差异。

如上图，我们可以看到，每去掉一个系统中的组成部分，都会影响到最终结果的准确性。有一些创新的想法，很多在当时是非常流行的研究方向。例如，关于等变性（equivariance）的研究，人们说“等变性就是解决问题的关键，AlphaFold 正是一个等变性系统，它太棒了，接下来我们一定要继续研究等变性，以便获得更强的系统”。然而，我对这个想法感到困惑，因为第六行展示的“IPA 不变点注意力”（IPA-Invariant Point Attention），实际上去除了系统中的所有等变性，虽然会稍微影响系统，但影响却很小。实际上，AlphaFold 2 在 GDT 上比 AlphaFold 1 的准确性提高了约 30 个百分点，而等变性只解释了其中的两三个百分点。它并不是依靠一个单一的想法，而是通过多个中等规模的创新叠加起来，形成了一个革命性的系统。

当你在构建这些系统时，必须牢记生物学的相关性。我们有一些创新的想法，能够将我们的系统优化提升。我们的系统逐步变得更好，越来越精确，最终我们达到了一个阈值，足以让那些不关心机器学习的实验生物学家也信赖并采纳。但我们必须通过大量努力，而一旦我们做到了，它将带来令人难以置信的变革。

我们可以借助这项评估来进行衡量。其中，深蓝色代表AlphaFold 的结果，其余颜色则对应当时的其他系统。在蛋白质结构预测领域，由于存在“盲测”评估机制，它在某些方面要远远领先于 LLM 和通用机器学习领域。自 1994 年开始，有一项名为 CASP 的盲测竞赛每两年举办一次。所有热衷于蛋白质结构预测的团队都会参与其中，对大约 100 个刚被解析但还未发表的蛋白质结构进行预测。正因为答案是未知的，所以这种方式能够真实地检验出哪种方法才是真正有效的。

在此次竞赛中，我们的预测误差大约仅为其他所有团队平均误差的三分之一。这一点意义重大，因为只有在面对答案未知的问题时，才能真正评判一个系统的好坏。你会发现，很多系统在真实场景的检验中表现并不理想，这是因为我们很容易把自己的思路“过拟合”到已知的基准测试数据集上。实际上，现实世界中的问题几乎总是比训练时遇到的问题更具挑战性。毕竟，你需要从海量数据中总结规律，再将这些规律应用到某个至关重要、且独一无二的新问题上。所以，无论是在系统开发阶段，还是用户决定是否采用该系统时，建立可靠的衡量标准都极为关键。而外部基准测试对于区分真正有效的解决方案、并推动世界发展而言，更是必不可少的存在。

5AlphaFold更易于获取

同样值得一提的是，我们深知这个工具的重要价值，在经过大量评估后，决定通过两种方式向所有人开放。一方面，我们将代码进行了开源；另一方面，在代码开源大约一周后，我们发布了一个规模庞大的预测数据库，初期包含 30 万个蛋白质结构，后续又扩展到 2 亿个，基本覆盖了所有已测序物种的全部蛋白质。这一举措带来了翻天覆地的变化。

这里有个有趣的社会学现象：当我们仅发布代码时，反响主要集中在专家圈子里；而当我们以数据库的形式将成果直接呈现给全球用户后，引发的轰动效应则完全不同。观察这种反应的过程十分有意思，当时我们每天都会在 Twitter 上刷新动态，关注大家的讨论内容。即便在 CASP 竞赛结束后，结构预测领域的专家们已经认可这是一项重大突破，但那些我们真正希望使用该工具的普通生物学家，他们专注于用蛋白质开展实验，并不关心结构预测本身，并且仍对此心存疑虑，甚至会想：“或许这次 CASP 的题目比较简单吧。”直到数据库发布后，人们的好奇心才被彻底激发。这种信任的建立在某种程度上带有社会性，其深度令人难以想象。甚至有人会惊讶地问：“DeepMind 是怎么获取到我还未发表的蛋白质结构的？”

当他们开始相信这个数据库时，真正的转折点就出现了。每个人心中都有一个自己始终未能解析的关注蛋白质，或者可以拿朋友未发表的结构悄悄进行比对。这种开放性和易用性，让所有人都能亲手尝试并亲自验证它的可靠性，而口碑传播正是建立信任的关键所在。

我们看到了一些用户的评价：“我曾花三四个月攻克这个难题，今天早上用 AlphaFold 预测后，结果好得让人难以置信。真希望早点用上它，挽回那些浪费的时间！”当面对一个耗费一年时间都无法成功表达和纯化的蛋白质时——这意味着研究者一整年都无法获得开展下一步实验的材料，AlphaFold 的价值就充分显现出来了。这些评价意义重大，因为当你解决了真正的问题、创造了适用的工具，就能改变世界，改变那些在你成果基础上继续探索的不同领域研究者的生活。

看到这些用户反馈并与无数人交流，这种感觉非常美妙。而让我真正意识到这个工具重要性的，是在它发布几个月后：Science 杂志推出了关于“核孔复合体”（Nuclear Pore Complex）的专刊，这是一个由数百种蛋白质组成的超大复合体。令我们意外的是，专刊中的四篇重磅论文中，有三篇都深度运用了 AlphaFold，整本杂志中“AlphaFold”这个词出现了一百多次。而我们对此完全不知情，也没有与这些研究人员合作，这完全是科学家们在我们的工具的基础上进行的新科学研究，而这是最令人兴奋的时刻。

6实际应用与成功案例

更有趣的是，用户常常用出一些我们完全没有预料到的方式使用 AlphaFold。如下图，Yoshika Morowaki 在 AlphaFold 的代码发布两天后发的一条推文。

我们当时预测了各个蛋白质的结构，本来计划要构建一个系统来预测蛋白质如何相互结合。然而，这位研究人员说，“既然我有 AlphaFold，为什么不把两种蛋白质组合起来，看看会发生什么？”你可以把这种尝试理解为一种蛋白质的“提示工程”（prompt engineering）。然后他们发现，这居然是世界上最好的蛋白质相互作用预测。

AlphaFold 可以处理我们未曾预料到的问题。这显示了当你训练出一个强大的系统时，它能在某些方面展现出我们没有预料到的“涌现”技能。人们开始发现许多以前从未想到的用法，而这还只是开始。我们看到越来越多的科学家在利用 AlphaFold 进行蛋白质设计，或是尝试解决其它新问题。

一个非常重要的应用是，人们开始学习如何用它来设计和改造大型蛋白质，或者在部分研究中利用它。我想讲这个故事有两个原因：第一，它是一个非常酷的应用；第二，它实际上揭示了科学工作范式的改变。很多人总说，科学的本质是实验和验证。大家会觉得，既然你已经有了这么多 AlphaFold 预测的结果，那现在我们只需要用传统的方法解析所有蛋白质的结构，告诉我们这些预测是对的还是错的。

这是对的，科学的确是要依赖实验。然而，他们错的地方是，科学不仅仅是通过去解决某个特定蛋白质的结构来做实验，而是通过提出假设并加以验证。在这个例子中，科学家们关注的问题是如何利用 AlphaFold 预测的蛋白质结构来设计一个新的蛋白质，进而用它做新的药物递送。为了这个目的，他们选择了一个名为收缩性注射系统（Contractile Injection System，简称CIS）的蛋白质，这个蛋白质在许多细菌中发挥作用，帮助它们将毒素或效应分子注射到宿主细胞中。这种系统在基因编辑和靶向药物递送领域具有巨大潜力。

MIT 的 Jang Lab 提出了一个有价值的问题：我们能否借助这种蛋白质实现靶向药物递送？能否用它将 Cas9 这类基因编辑工具输送到特定细胞中？他们尝试了 100 多种方法来改造这种蛋白质，但当时他们并没有掌握该蛋白质的结构。

以上是依据模型渲染出的效果示意图。他们希望改变这种蛋白质的识别对象。原本，这种蛋白质参与植物防御等功能，但科学家们并不清楚该从何处着手改造。在运行 AlphaFold 后，他们获得了一个预测模型。说实话，这个模型本身并非完美无缺。不过，他们几乎立刻从中发现了关键信息：模型底部的“支架”结构，揭示了它识别并附着到目标细胞的方式。既然如此，我们为何不直接用人工设计的蛋白质来替换它们呢？在使用 AlphaFold 进行预测后，他们设计了一个新的蛋白质（见图中的红色部分），替换掉原本的接合部分，从而改变了蛋白质的识别特性，使其能够靶向特定的细胞。结果表明，这个新设计的蛋白质成功地将目标细胞中的荧光蛋白标记出来，这项发现有助于开发新型的靶向药物递送系统。

我们还能看到更多这样的例子。越来越多的科学家开始运用这一工具，探索成千上万种分子间的相互作用，以此确定哪些可能具有重要意义。研究人员通过 AlphaFold 预测发现了精子与卵细胞结合的新的机制，这个发现深刻改变了我们对生殖过程的理解。类似的应用几乎无穷无尽，许多以 AlphaFold 为基础的新发现层出不穷，推动着科学界不断向前发展。

通用AIAI4Science未来

我个人认为，AlphaFold 将整个结构生物学领域，即研究生物大分子结构的领域的发展速度，提升了 5%-10%。这个数字看似不起眼，但它对世界产生的影响却十分深远。

我相信，我们未来会见证更多由此引发的科学突破。我认为，归根结底，结构预测乃至更广泛意义上的AI4Science，都应被视为一种强大的能力，能够为实验研究者的工作提供助力。我们从这些零散的观察结果、这些自然数据出发——相当于互联网上所有的文字信息。我相信，我们会不断看到这种模式，而且它会变得越来越通用。我们会找到合适的基础数据源来实现这一点。

另外，这种方法的一个重要特点是，从已有数据入手，进而探寻它所能解决的问题。这种方式有望推动各个科学领域取得重大突破。这些模型具备强大的能力，能理解细胞内的相互作用。这些都是从这些预测结果中提取科学内涵后所带来的成果，而且模型所遵循的规则还能被调整应用于新的目标。

我认为，这正是 AlphaFold 这类专用系统展现其“基础模型”潜力的核心所在。事实上，我相信我们会开始在更通用的系统（无论是 LLM，还是其他类型的系统）中看到这种趋势。我们会在这些系统中融入越来越多的科学知识，并将它们应用于至关重要的领域。这才是未来真正的发展方向。

在 AI4Science 研究中，最令人兴奋的问题是：它的通用性会达到何种程度？我们是只能在少数几个特定领域取得颠覆性成就，还是能拥有更具通用性的强大系统？我的预测是，随着我们不断深入研究，后者终将会实现。

视频链接：

https://www.youtube.com/watch?v=2Yguz5U-Nic&ab_channel=YCombinator

整理：小瑜

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