Cell Rep丨原始SARS-CoV-2免疫印记的B细胞可进化产生泛沙贝病毒广谱中和活性

免疫印记（Immune imprinting），也称抗原原罪（Original antigenic sin），是一个有趣的免疫学现象：当个体连续暴露于变异抗原时，抗体反应总是偏向首次暴露的抗原。该现象最初是由 Thomas Francis等人在研究针对流感病毒的抗体反应时发现。多年后，科学家们在研究针对登革热病毒和人免疫缺陷病毒 (HIV) 的抗体反应时也观察到类似现象。过去几年，由于SARS-CoV-2疫情的爆发以及病毒的持续进化，免疫印记现象再次受到广泛关注。

目前，Omicron系列变异株是SARS-CoV-2最大的进化分支，该系列还可以进一步分成BA.5，XBB和JN.1等进化分支。这些变异株在全球范围内引发了一波接一波的疫情。因此，大多数人都有先后暴露于原始SARS-CoV-2毒株和Omicron系列变异株的经历，无论是通过自然感染，还是通过接种疫苗。那么，原始SARS-CoV-2建立的免疫印记对后续Omicron系列变异株引起的抗体反应有何影响呢？

大量研究表明，对于曾经暴露于原始SARS-CoV-2的个体，Omicron系列变异株抗原主要招募先前产生的交叉反应性记忆B细胞，而很少激活特异性识别Omicron系列变异株的Naïve B细胞，从而造成个体产生的抗体对Omicron系列变异株的中和活性低于对原始株的中和活性。因此原始SARS-CoV-2建立的免疫印记被认为是今后迭代SARS-CoV-2疫苗面临的重要挑战。然而，中国科学院合肥物质科学研究院免疫工程实验室左腾/江力玮研究团队和多个团队发现，部分原始SARS-CoV-2免疫印记的B细胞（即由原始SARS-CoV-2诱导的记忆B细胞）在Omicron系列变异株引起的免疫反应中可以进化产生广谱中和活性【1】。

由于SARS-CoV-2仍在持续进化，那么，原始SARS-CoV-2免疫印记的B细胞进化产生的广谱中和活性能否覆盖当前以及未来的变异株呢？

2025年7月4日，左腾/江力玮研究团队联合浙江大学医学院王海波研究团队，在Cell Reports杂志发表了题为A rare B cell clonotype imprinted by ancestral SARS-CoV-2 develops cross-sarbecovirusneutralization in immune recalls的研究论文。该研究表明，原始株SARS-CoV-2免疫印记的B细胞在Omicron系列变异株引起的免疫应答中，可进化产生针对当前所有SARS-CoV-2变异株甚至针对多种沙贝病毒的广谱中和活性。该发现对于迭代SARS-CoV-2疫苗和开发泛沙贝病毒广谱疫苗具有重要指导意义。

在之前的一项研究中，左腾/江力玮研究团队从两名mRNA疫苗接种者感染BA.5或BF.7后约两个月 (T1时间点) 的外周血样本中，分离得到多株中和活性覆盖原始SARS-CoV-2毒株至EG.5.1变异株的广谱中和抗体【2】。在本项研究中，该团队对这两名疫苗接种者体内由mRNA疫苗诱导产生的记忆B细胞进行了持续追踪。该团队连续采集了两名疫苗接种者感染BA.5或BF.7后3个月（T2时间点），6个月（T3时间点）和9个月（T4时间点）的外周血样本。其中1号疫苗接种者（Donor 1）在T4时间点前10天经历第二次感染，当时的流行毒株为EG.5.1；而2号疫苗接种者（Donor 1）在此期间没有出现新的感染情况。

该团队利用原始株刺突蛋白（WT spike）作为抗原“钓饵”对这些外周血样本进行了单个 B 细胞分选。发现Donor 1的抗原特异性 B 细胞的比例从 T1 到 T3 逐渐下降，然后在 T4 出现回升。意外的是，Donor 2的变化趋势与Donor 1相同，也是先降后升。因此，该团队推测Donor 2在 T3 到 T4 之间可能经历了一次无症状感染。随后，该团队对这些抗原特异性B细胞进行了分选，然后将其重链和轻链可变区克隆到抗体表达载体。该团队最终共克隆得到632株单克隆抗体（包括此前发表的来自T1时间点的抗体）。通过对这些抗体进行功能和序列分析，该团队发现，与一次感染后（T1至T3时间点）分离的抗体相比，二次感染后（T4时间点）分离的抗体明显具有更优异的广谱性与中和强度，并且累积了更多的体细胞高频突变。这些结果表明，原始SARS-CoV-2诱导产生的记忆B细胞能在后续Omicron引起的免疫应答中进入生发中心，进行新一轮的亲和力成熟，从而获得更高的广谱性与中和强度。

值得一提的是，T4时间点的抗体中有11株抗体表现出对所有新冠变异株（从WT到KP.3）的强效中和活性，其中5株抗体属于常见的IGHV3-53/3-66公共抗体家族，而其余6株抗体则都属于一个罕见的IGHV3-74基因编码的克隆型。另外，部分IGHV3-74抗体能够交叉中和其他沙贝病毒，而其中广谱性最好的抗体为KXD355，能够中和SARS-CoV-1，Pangolin-GD，Pangolin-GX，RaTG13-T372A，WIV16和Khosta-2。为揭示KXD355发挥广谱中和活性的分子机制，该团队利用冷冻电镜解析了KXD355与SARS-CoV-2 WT spike三聚体复合物的结构，发现KXD355识别一个由F342，N343，T345，R346，L368，S371，F374，W436，N439，N440，L441，K444，V445，G446，P499和 T500等氨基酸残基组成的全新表位。该表位与先前报道到RBD-3和RBD-5表位存在部分重叠。通过结合这个表位，IGHV3-74抗体可以阻断刺突蛋白的受体结合结构域（RBD）与SARS-CoV-2受体血管紧张素转化酶 2（ACE2）的结合。有意思的是，SARS-CoV-1，Pangolin-GD，Pangolin-GX，RaTG13-T372A，WIV16和Khosta-2等沙贝病毒在该表位累积了大量突变，但还是能被KXD355中和。结构分析表明，KXD355主要通过一个较长的CDRH3（19个氨基酸）与其表位相互作用，而其中的相互作用类型主要是疏水相互作用与范德华力，因此KXD355对其表位的变异具有高度耐受性。

综合上述结果，该团队提出可以利用原始SARS-CoV-2的免疫印记开发针对所有SARS-CoV-2变异株甚至针对其他沙贝病毒的广谱疫苗。此外，该团队还指出识别新型表位的超广谱中和抗体KXD355是应对SARS-CoV-2新型变异株和其他沙贝病毒的潜在药物。

原文链接：https://www.cell.com/cell-reports/fulltext/S2211-1247(25)00735-1

制版人：十一

参考文献

1.Wang, Z., et al., Ancestral SARS-CoV-2 immune imprinting persists on RBD but not NTD after sequential Omicron infections.iScience, 2025. 28(1): p. 111557.

2.Li, L., et al., Breakthrough infection elicits hypermutated IGHV3-53/3-66 public antibodies with broad and potent neutralizing activity against SARS-CoV-2 variants including the emerging EG.5 lineages.PLoS Pathog, 2023. 19(12): p. e1011856.

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