余金权教授，最新Nature Catalysis！

尽管对手性含氟有机分子的需求日益增长，但实现对映选择性的 C–H 键氟化仍然是有机合成中最具挑战性、也是最受关注的反应之一。尤其是在放射性标记中，使用亲核性氟源（如用于18F标记）具有重要意义。然而，迄今为止，人们尚未实现对惰性 C(sp³)–H 键进行对映选择性亲核氟化的有效方法。

在此，美国Scripps研究所的余金权教授团队设计并开发出一种以钯为中心、配有双功能单保护氨基磺酰胺配体的催化体系，实现了在合成中具有重要意义的酰胺和内酰胺分子上，β位 C(sp³)–H 键的区域选择性和对映选择性亲核氟化反应。这类酰胺和内酰胺结构在许多药物分子中普遍存在。所得的手性含氟产物可以迅速转化为相应的手性胺和酮，这些都是构建多种生物活性骨架的重要基石。机理研究表明，该反应通过外球还原消除机制形成 C–F 键，氟离子直接参与反应。作者还将该方法应用于药物衍生物的后期18F放射性标记，使用了[18F]KF作为氟源，对其外消旋路径、立体选择性和机理过程的深入解析也为未来拓展该类反应提供了坚实基础。相关研究成果近日发表在《Nature Catalysis》上，第一作者为Nikita Chekshin, Luo-Yan Liu为共同一作。

手性氟代分子广泛应用于医药领域。传统方法通常依赖官能团间接引入氟元素，易导致骨架改动（图1a）。此前核亲电C(sp³)–H键氟化受限于底物结构和反应活性，仅适用于苄基、烯丙位等易活化部位（图1b）。本文以药物常见的酰胺与内酰胺为反应对象，结合MPASA配体与Pd(II)/Pd(IV)循环（图1d），成功实现对映选择性的核亲电β-C(sp³)–H氟化，不仅保持底物结构完整，还实现了18F标记。特别是在多个临床药物结构（如Flutamide、Fentanyl等）中，均展示了良好的兼容性与成品稳定性（图1c）。

图1：催化C（SP3）- H氟化策略

配体设计与开发

作者首先建立了反应体系并优化了配体结构（图2）。作者发现传统MPAA配体在促进反应方面存在对映选择性不足的问题。随后通过引入磺酰胺结构单元（MPASA），并在其芳基上引入不同电子取代基，显著提升反应效率和对映选择性。其中，L34配体（以缬氨酸为骨架、含氰基取代的芳基磺酰胺）表现最优，产率高达81%，对映选择性高达95%。值得注意的是，反应对Pd催化剂用量要求低，仅需1 mol%即可维持高选择性和产率。此外，DFT理论模拟分析表明，配体中的磺酰芳基与形成中的Pd环通过色散作用产生空间识别，从而决定反应立体方向。

图2：配体结构精准调控反应选择性

反应通用性

在成功构建高效催化体系后，作者系统测试了多类底物在该反应体系中的适应性（图3）。无论是带有取代基的哌啶酰胺、苄基、羰基、氨基、芳香族环结构，还是较大的七、八、九元内酰胺体系，均能实现高选择性的单氟化。值得注意的是，多个药物活性片段如Maprotiline、Risperidone和Desloratadine等亦可兼容进入反应，最终产物的对映选择性普遍维持在90%以上。该成果表明，该策略不仅适用于基础科研，也具备向实际药物开发过渡的潜力。

图3：底物广谱性验证反应实用性

进一步地，作者利用该催化体系实现了一系列外消旋底物的动力学拆分（图4）。不同构型的哌啶、吗啉及内酰胺底物均能在该反应中进行有效拆分，选择因子（s）高达69，显示出极高的对映识别效率。特别是对于复杂多环结构的拆分，例如azonane等九元环底物，也表现出良好结果。由此，该体系被证实可作为一类普适的手性拆分工具，适用于构建药物所需的手性N-杂环骨架。

图4：动力学拆分策略拓宽应用场景，赋能多环及手性中心构建

在实际应用层面，作者将该反应体系应用于克级合成，并成功完成了产物衍生化（图5a）。仅需70分钟即可从反应到产物纯化，最终产率70%，e.e.保持在95%。此外，产品可高效转化为手性胺类或酮类结构，展现出出色的后修饰能力。更令人瞩目的是，该体系被成功应用于18F放射性标记反应中（图5b）。在优化的条件下，作者使用[18F]KF和Ag₂CO₃体系，完成了多种药物前体分子的标记，包括Bn-flutamide和isobutyrofentanyl前体，分别实现了28%和19%的RCC，且均保持96%的e.e.。

图5：对映选择性氟化和放射化学研究的应用

为深入揭示反应机理，作者结合同位素标记实验、动力学同位素效应（KIE）以及DFT计算，最终证实该反应为Ag+辅助的外轨道还原消除过程（图6b,d）。实验发现，仅在存在Ag+和F⁻同时存在的条件下，才能顺利形成目标产物。KIE测定值高达8.5，说明C–H活化为速率决定步骤。DFT计算进一步表明，Ag+协同定位氟离子形成的异双金属过渡态，其能垒远低于传统内轨道还原消除路径，且能有效转移手性控制信息（图6c）。该研究不仅阐明了全新机制，也为今后类似C–H键官能化提供理论指导。

图6：机理和计算研究

小结

本研究首次实现了对C(sp³)–H键的对映选择性核亲电氟化与18F放射性标记，填补了该领域长期空白。其所构建的催化体系具有反应条件温和、底物适应性广、标记效率高等优点，尤其适用于药物合成与PET分子影像等领域。通过结合实验与计算，研究深入揭示了外轨道氟化反应的本质机制，提出了基于MPASA配体的立体诱导模型。未来，该策略有望推广至更广泛的氟化反应中，助力新一代手性药物与放射性探针的开发。

来源：高分子科学前沿

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