曾判死刑的猫绝症，如今治愈率超85%！猫传腹最新用药指南

作者：宠物医师网编委会

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导语

几年前，确诊传腹等于给猫判死刑。

人类新冠药，竟成猫传腹克星？

如今，一粒口服药能让85%的猫活下去，这是兽医学最震撼的逆袭。

前言

过去，猫传染性腹膜炎（FIP）的诊断意味着预后严重，大多数猫在诊断后数天至数月内死亡或被实施安乐死。然而，近年来，FIP的治疗取得了显著进展，特别是核苷前体如瑞德西韦（remdesivir）和莫诺拉韦（molnupiravir），它们分别在体内代谢为其核苷类似物GS-441524和β-D-N⁴-羟基胞苷（NHC;EIDD-1931）。病毒蛋白酶抑制剂（GC376和奈玛特韦（nirmatrelvir）也显示出作为难治性FIP辅助治疗的前景。1-16

在包括美国在内的多国，兽医可合法处方上述药物（或通过标签外使用人用药物）。

尽管部分FIP猫仍需初始支持治疗，但多数患者在启动有效抗病毒治疗数天内即出现显著临床改善。兽医学领域罕见能将一种“绝症”转变为通过基础单药治疗实现85%长期存活率的案例9,11。

本文综述这些抗病毒药的作用机制、猫体内药代动力学特性及FIP治疗方案。

摘要

FIP治疗的核心进展依赖于新型抗病毒药物，尤其是核苷类似物（如瑞德西韦/GS-441524、莫诺拉韦/NHC）。蛋白酶抑制剂（GC376、奈玛特韦）作为辅助治疗亦具潜力。一线治疗首选瑞德西韦或GS-441524（疗效与安全性明确），莫诺拉韦/NHC作为二线选择。本文重点解析药物机制、药代动力学及临床给药方案。

核苷酸和核苷酸类似物

核苷酸和核苷类似物是一类具有多种治疗用途的药物，尽管它们主要用作抗病毒和化疗药物。¹⁷核苷酸（例如瑞德西韦、莫诺拉韦）是前体形式，在核苷结构中包含一个或多个磷酸基团，而核苷（例如GS-441524、NHC）则由连接到糖部分的核碱基组成。¹⁸在体内，核苷酸类似物通常被代谢以释放其核心核苷，随后转化为其活性形式。活性代谢物通过模拟天然RNA核苷并干扰病毒RNA合成来破坏病毒复制。RNA合成最终被破坏的方式各不相同。

瑞德西韦和GS-441524

瑞德西韦是一种核苷酸前体，在COVID-19大流行期间在全球不同地区被批准用于人类肠道外给药以治疗SARS-CoV-2。¹⁹,²⁰瑞德西韦已获得美国FDA批准，可在美国用于标签外兽医用途（尽管从人类医院药房获取可能具有挑战性）；在澳大利亚、新西兰和英国也可获得复方肠道外制剂。

瑞德西韦经历几个水解步骤，形成主要代谢物GS-441524，然后是具有药理活性的三磷酸盐GS-443902。²¹,²⁵GS-443902作为腺苷类似物，通过RNA依赖性RNA聚合酶整合到病毒RNA中，导致延迟链终止，从而抑制病毒合成（图1）。²¹,²²,²⁴,²⁶在猫中，从瑞德西韦到GS-441524的体内转化可能由血液酯酶（而非肝脏代谢）促进。²⁷无论临床医生是给予瑞德西韦（前体）还是GS-441524（核心核苷），活性三磷酸盐GS-443902最终都会破坏病毒复制（图1）。

GS-441524在无特定病原体猫中皮下（n=2）或静脉（n=2）注射5 mg/kg后的药代动力学已有描述。⁴活性三磷酸盐在外周血单核细胞中的细胞内浓度在72小时内保持在EC50（半数最大有效浓度）的8至20倍以上，这支持了每日一次皮下或静脉注射5 mg/kg GS-441524的有效性。⁴对3只临床正常的无特定病原体猫和患有FIP的猫静脉注射瑞德西韦后GS-441524的体内药代动力学也有描述。²⁸在该研究中，10 mg/kg口服莫诺拉韦、25 mg/kg口服GS-441524和瑞德西韦以及7 mg/kg静脉注射瑞德西韦产生的血浆浓度均高于已确定的相应EC50值，其中GS-441524和瑞德西韦的血浆浓度可持续超过24小时。²⁸

对6只临床感染FIP的猫静脉注射瑞德西韦后GS-441524的药代动力学也有描述；单次静脉注射15 mg/kg瑞德西韦后，GS-441524的平均血浆峰浓度（Cmax）为2632 ng/mL（标准差[SD]862），平均血药峰浓度的时间为1小时（SD 0），消除半衰期为5.14小时（SD 0.81）。²⁹

尽管对猫口服GS-441524的直接药代动力学研究仍然有限，但结果数据有力地支持了当前口服给药方案的有效性。在文献中，使用瑞德西韦和/或GS-441524进行皮下和口服给药治疗后的缓解率和长期存活率为77%至96%（表1）。²⁷⁻¹²

莫诺拉韦和NHC

莫诺拉韦（EIDD-2801）是核苷类似物NHC（EIDD-1931）的异丙酯前体，可干扰多种病毒的复制，包括SARS-CoV-2。³⁰,³¹由于其互变异构能力，莫诺拉韦可以替代胞苷或尿苷，并随后与RNA中的鸟苷或腺苷配对。通过这种方式，莫诺拉韦作为一种诱变剂，导致突变频率增加到超过可耐受阈值（即超过维持病毒存活所需水平的突变率）。这个过程称为“错误灾难”，并导致在随后的RNA合成轮次中产生无复制能力的基因组，最终导致病毒死亡。一项显示莫诺拉韦药代动力学数据的研究表明其在猫中的使用和安全性是有希望的。²⁸口服10 mg/kg后，在给药后前12小时内在所有3只研究猫的血清中均检测到低水平的莫诺拉韦，而其NHC代谢物在给药后12至24小时检测到水平要高得多。

NHC水平在个体猫之间差异显著；莫诺拉韦和NHC水平在1.5至9小时达到峰值，NHC的水平比莫诺拉韦高10至100倍。在24小时期间，NHC被更一致且可定量地检测到，除了一只猫在给药后12小时不再检测到NHC（基于检测限）。该研究报告称，根据治疗前后的全血细胞计数（CBC）和血清生化检查，所有猫均未出现急性器官毒性的证据；然而，所有3只接受莫诺拉韦治疗的猫都表现出不同程度的恶心迹象，包括流涎过多和/或呕吐。

图1.瑞德西韦和莫诺拉韦的简化生物合成途径及病毒作用机制。瑞德西韦和莫诺拉韦是核苷前体，给药后水解产生其各自的母体核苷类似物，GS-441524和β-D-N⁴-羟基胞苷（NHC;EIDD-1931）。这些核苷随后在细胞内磷酸化形成活性三磷酸盐（分别为瑞德西韦三磷酸盐和NHC三磷酸盐），介导抗病毒活性。作用机制在此分叉：瑞德西韦三磷酸盐被RNA依赖性RNA聚合酶（RdRP）整合到病毒RNA中替代腺苷，在加入另外3个核苷酸后停止RNA合成。此过程称为“延迟链终止”。相比之下，NHC三磷酸盐模拟胞苷和尿苷两者，导致在连续的复制轮次中病毒基因组出现广泛的突变。这种错误的积累，被称为“错误灾难”，应使病毒失去存活能力。

一项针对18只接受莫诺拉韦治疗的FIP猫的研究表明，莫诺拉韦以10至20 mg/kg q12h的剂量治疗家猫FIP可能是一种有效且安全的治疗方法。¹⁴在这项研究中，18只猫中有3只在第7至9天发现血清丙氨酸氨基转移酶（ALT）活性升高，但所有猫均在没有使用任何药物或停止治疗的情况下康复。¹⁴来自客户调查的非受控数据表明，莫诺拉韦作为GS-441524治疗失败后的挽救治疗以及作为FIP猫的一线治疗选择是有效的。¹³

在患有渗出性FIP的猫中，一项对10只猫使用莫诺拉韦（10至15 mg/kg口服q12h）治疗84天的开放标签纵向非劣效性试验表明，莫诺拉韦是治疗渗出性FIP的有效抗病毒药物。¹⁶一项针对62只接受莫诺拉韦治疗的FIP猫的前瞻性临床试验显示，77%的猫治疗成功，11%复发，但所有复发猫对更高剂量的莫诺拉韦均有反应。²⁷最近一项比较GS-441524和莫诺拉韦治疗的研究显示，对于患有FIP的猫，两者效果和安全性相似。¹⁹

通过靶向线粒体RNA，莫诺拉韦/EIDD-1931对人类RNA和DNA具有固有的诱变性。³⁴因此，处理药物时应戴手套，孕妇不应处理这些药物。莫诺拉韦不适用于18岁以下的人类，其在幼猫中的安全性尚未评估。

尽管初步数据表明，使用莫诺拉韦和EIDD-1931进行一线治疗后的存活结果可能与瑞德西韦和GS-441524治疗相似，但莫诺拉韦增加的不良反应和诱变潜力使得作者推荐在可能的情况下，对新诊断FIP的猫使用瑞德西韦和GS-441524作为一线治疗（表2）。

表1根据猫传染性腹膜炎（FIP）形式推荐的GS-441524和瑞德西韦治疗方案

给药于禁食患宠，可给予水丸或几汤匙湿粮，30分钟后给予正餐。*

静注时，应缓慢输注，恒速输注30分钟至2小时；可用生理盐水稀释。*

分次给药在使用GS-441524时可改善血浆浓度，被一些人建议为首选。每日一次给药仍然非常有效，并被作者认为是合适的，特别是在依从性可能成为问题时。*

表2根据猫传染性腹膜炎（FIP）形式推荐的莫诺拉韦和NHC剂量

*NHC=β-D-N⁴-羟基胞苷。*

*此处列出的剂量目前推荐用于复发病例。对于一线治疗，可考虑较低剂量。需要更多研究来为NHC的剂量提供更好的指导。莫诺拉韦和NHC的分子量分别为329.31 g/mol和258.22 g/mol；因此，如果莫诺拉韦完全水解为NHC，预计给予的莫诺拉韦剂量相当于NHC的0.78%（例如，10 mg/kg莫诺拉韦相当于7.8 mg/kg NHC）。*

蛋白酶抑制剂

冠状病毒进入宿主细胞后，病毒RNA被释放并翻译，产生随后被加工的两个对病毒复制至关重要的关键酶：3-胰凝乳蛋白酶样蛋白酶（3CLpro）和木瓜蛋白酶样蛋白酶。³⁵⁻³⁸这些酶在冠状病毒物种间高度保守；因此，抑制它们的药物有望成为广谱冠状病毒抗病毒药物。³⁵用于FIP治疗的两种主要感兴趣的蛋白酶抑制剂是GC376（Anivive Lifesciences,anivive.com）和奈玛特韦（nirmatrelvir）。

GC376

GC376是一种3CLpro蛋白酶抑制剂，可阻止宿主细胞中复制和转录所需的功能性病毒蛋白的裂解和激活。GC376的体外评估显示其对各种细胞培养物中的FIP病毒具有有效的抗病毒作用。³⁹在实验诱导FIP的猫中，8只中有6只在GC376治疗后出现逆转，³⁹但在自然获得FIP的客户拥有的猫中，存活率（35%）低于使用核苷类似物达到的存活率。¹一项研究表明，GS-441524联合GC376可以安全有效地用于治疗FIP，并缩短治疗周期。然而，缺乏GS-441524单药治疗对照组，因此尚不清楚单独使用GS-441524是否能达到类似的结果，特别是考虑到已报道的6周GS-441524单药治疗的成功。⁷需要进一步的研究来评估联合疗法的有效性。在撰写本文时，尚无法合法获得GC376；然而，该药物正在接受FDA批准用于治疗患有FIP的猫。

奈玛特韦

Paxlovid是辉瑞公司用于治疗SARS-CoV-2的抗病毒组合药物，已在全球不同地区获得批准，在美国和澳大利亚等国家，兽医可通过标签外处方获得。Paxlovid包含两种片剂：奈玛特韦（另一种3CLpro蛋白酶抑制剂，但半衰期非常短）和利托那韦（ritonavir）（一种药代动力学增强剂，可抑制细胞色素P450以延迟奈玛特韦代谢）。奈玛特韦在体外抑制FIP病毒I型和II型血清型的复制，并且与其他抗病毒药物联用时疗效增强。²⁸

Paxlovid正在被积极研究用于FIP治疗，尽管传闻中它已被用作少数高度难治性病例的最后手段，与核苷类似物联合使用。通讯作者了解未发表的和传闻的数据，描述了13例使用Paxlovid后获得缓解的病例。因此，目前其使用仍是初步和实验性的；然而，对于确诊FIP且无反应的猫，可考虑以奈玛特韦每只猫75 mg和利托那韦每只猫25 mg口服q12h的剂量，与持续的核苷类似物治疗联合使用。由于利托那韦是细胞色素P450抑制剂，它可能会延迟经此途径代谢的其他药物的代谢。

结论

兽医界需要谨慎使用抗病毒药物，以降低产生抗病毒耐药性的风险（抗病毒药物也是抗微生物药物）。根据文献，尽管在COVID-19大流行的18个月内人类大量使用，但在全球范围内观察到瑞德西韦耐药性水平非常低。⁴¹相比之下，对SARS-CoV-2基因组的分析表明，在将莫诺拉韦引入COVID治疗后，现在全球存在与莫诺拉韦相关的突变特征。⁴²在人类医学中，莫诺拉韦的引入已在SARS-CoV-2中产生了新的突变。这两种抗病毒药物都不应用于健康的猫以消除猫冠状病毒的脱落，因为存在耐药性风险，而且在多猫家庭中猫再次感染的可能性很高。

总结

FIP的治疗经历了一场革命性的转变；抗病毒疗法现在为这种曾被视为死刑的疾病提供了更高的猫存活率。持续的研究和这些疗法的改进为受影响的猫及其照顾者带来了更光明的未来。

要点

*抗病毒药物，特别是核苷类似物如瑞德西韦和GS-441524，对治疗猫传染性腹膜炎（FIP）非常有效。

*瑞德西韦和GS-441524通过RNA依赖的RNA聚合酶破坏病毒复制，导致链终止。

*莫诺拉韦和EIDD-1931在病毒RNA中诱导致命突变。

*FIP患宠可能需要根据疾病严重程度进行辅助治疗，但通常在抗病毒治疗数天内即可出现临床改善。

*一线治疗应优先考虑瑞德西韦或GS-441524，因其疗效和安全性已得到证实；莫诺拉韦和EIDD-1931是良好的二线抗病毒替代选择，主要用于对GS-441524治疗无反应的猫，或在GS-441524经济上不可行的情况下。

*避免滥用抗病毒药对防止耐药性的发展至关重要。

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一例传染性腹膜炎和分枝杆菌混合感染的病例分析

猫传染性腹膜炎（FIP）诊断

嗜酸性粒细胞减少在猫传染性腹膜炎临床诊断中的意义

猫传染性腹膜炎发病机制、诊断和治疗的最新进展

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编 辑|张秋雁

审 核|郭羽丽