上海
癌症的治疗和研究面临诸多挑战，早在19世纪就发现外周实体肿瘤存在神经支配，肿瘤可通过分泌神经营养因子或细胞外囊泡促进神经生成，增加的神经密度已成为许多实体肿瘤的标志，与癌症进展相关。此外，神经系统和免疫系统在TME内存在相互作用，因此，深入理解神经-免疫相互作用有助于揭示肿瘤发展和治疗反应的机制，为开发新的治疗方法提供理论基础。
2025年6月，来自美国、瑞典、加拿大、澳大利亚等多个国家的科研单位共同在Nature Reviews Cancer上发表了《Neuro-immune cross-talk in cancer》，从不同角度直观呈现了“神经-免疫-肿瘤细胞”之间的相互作用机制。
背景
癌症神经免疫学这一新兴领域，聚焦于神经系统、免疫反应和肿瘤生长之间的复杂相互作用。越来越多的研究发现，浸润外周肿瘤的神经纤维能释放神经调节因子，影响免疫细胞行为和肿瘤进展；反之，肿瘤浸润免疫细胞也可改变局部神经元的活动。除感觉纤维外，交感神经信号可通过募集髓源性抑制细胞和促进T细胞耗竭，来促进免疫抑制。这篇综述总结了目前关于神经元信号如何调节肿瘤微环境中，外周抗肿瘤免疫反应的研究证据，描述了神经元、免疫细胞和恶性细胞之间复杂的相互作用，突出了外周神经系统在调节抗肿瘤免疫中的关键作用。
要点一、肿瘤支配的伤害感受神经元促进免疫抑制
作者以一张图，展示了肿瘤与伤害感受神经元、免疫细胞之间的复杂关系。在多种肿瘤中，肿瘤细胞产生的活性氧可激活神经生长因子（NGF），促使伤害感受神经元分泌降钙素基因相关肽（CGRP）。CGRP一方面与肿瘤细胞上的受体结合，促进肿瘤生长和细胞保护性自噬；另一方面激活CD8+ T 细胞上的受体，导致效应 T 细胞耗竭。而感觉/交感神经去神经支配可招募T细胞，促进三级淋巴结构形成，增强抗肿瘤免疫力。此外，作者在文中还介绍了针对相关靶点的治疗药物，这为理解肿瘤免疫抑制机制和治疗策略提供了直观依据。
要点二、肾上腺素能神经元调节抗肿瘤免疫
作者以另一张图，呈现了不同肾上腺素能受体在调节抗肿瘤免疫中的作用，清晰展示了肾上腺素能神经元对肿瘤免疫的调节网络。α₂-肾上腺素能受体（α₂-AR）激动剂可抑制肿瘤生长，增强抗肿瘤免疫；β-肾上腺素能受体（β-AR）信号通路则较为复杂，不同亚型的β-AR对免疫细胞和肿瘤细胞有不同影响，如β₁-AR促进CD8+ T细胞耗竭，β₂-AR影响髓源性抑制细胞（MDSC）的存活、功能和代谢等，且缺氧环境会通过激活相关信号通路促进T细胞耗竭。
要点三、非神经元神经递质在免疫抑制中的作用
作者又以一张图，描述了非神经元神经递质在肿瘤免疫中的作用机制。在肝细胞癌中，T细胞分泌的乙酰胆碱可调节免疫稳态，抑制肿瘤生长；在结肠癌中，B细胞产生的γ-氨基丁酸（GABA）促进单核细胞分化为抗炎性巨噬细胞，抑制CD8+ T 细胞功能，促进肿瘤生长；在胰腺癌和结直肠癌中，血小板释放的血清素激活肿瘤细胞上的受体，导致CD8+ T 细胞耗竭，促进肿瘤生长，突出了非神经元神经递质对肿瘤免疫抑制的重要影响。
思考
这篇综述创新性地围绕癌症神经免疫学展开多方面研究，一方面，研究视角很创新，突破传统对TME的认知，强调神经成分在TME的关键作用，打破以往对两者研究相对独立的局面；另一方面，机制揭示很创新，发现感觉神经元可通过释放神经肽（如CGRP、物质P等）影响肿瘤免疫等，全面揭示了神经-免疫-肿瘤细胞之间复杂的相互作用网络。另外，研究方法很创新，综合运用多种先进研究方法，如基因工程小鼠模型、单细胞RNA测序、空间转录组学等，从基因、细胞和组织层面进行深入研究，精准剖析其分子机制，为后续研究提供了有效的技术手段。总得说来，这篇文章紧跟热点，全面且深入，具有创新性和启发性，值得好好拜读！
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