上海
撰文丨李淡宁
N-酰基脂质是指一类由脂肪酸 ( 尾 ) 与氨基基团 ( 头 ) 经酰胺键连接而成的轭合物，其广泛 分 布于不同物种中 ， 并与关键的生物学功能存在关联，包括免疫稳态，脂肪量形成，调节与肥胖相关的能量消耗，并对疼痛，记忆，胰岛素水平亦有调节作用。典型的案列包括：控制食物摄入的N-油酰乙醇胺；改善胰岛素敏感性的N-酰基牛磺酸；以及调节钙依赖性电压通道功能的N-花生四烯酰3-羟基-γ-氨基丁酸。其余N-酰基脂质，如N-乙酰半胱氨酸和N - α-月桂酰-L-精氨酸，分别被FDA批准用作药物和食品成分。N-乙酰半胱氨酸具有抗氧化和抗炎特性，可用于阻止对乙酰氨基酚中毒，以及分解呼吸系统疾病中的粘液。 LIPID MAPS, 作为最综合的脂质结构数据库之一，近期收录了近4 00 种，具有7 6 种不同的头部基团源于胺类与氨基酸的 N - 酰基脂质 。已知的 N - 酰基脂质可通过靶向质谱法进行鉴定，然而许多已知与未被报道过的 N - 酰基脂质 往往因缺失串联质谱图 参考 ，在非靶向代谢组学数据中得不到注释，使得众多代谢组学质谱数据库中的 N - 酰基脂质信息资源得不到充分挖掘与使用。
近日 ， 来自加州大学圣地亚哥分校斯卡格斯药学和药物科学学院的 Pieter C. Dorrestein 团队在
Cell杂志 上发表了 文章The microbiome diversifies long- to short-chain fatty acid-derived N-acyl lipids，报道了 该团队使用MassQL，在2700个公开非靶向代谢组学质谱数据集中对N酰基脂质进行查询，并创建了一个可供参考的质谱图数据库，鉴定到851种被检测次数高达356542次的N酰基脂质；有777 种N酰基脂质在脂质结构数据库中未被记录；其中 18% 源自短链脂肪酸，并存在于消化道和其他器官中。同时 还发现 在高脂与正常饮食条件，微生物定植及糖尿病病人中 N - 酰基脂质 水平会发生改变。通过利用该质谱图数据库，科研人员将微生物N-酰基脂质（包括组胺和多胺轭合物）与HIV感染状况和认知障碍联系起来。
为了揭示 N-酰基脂质的存在并提高其在现有公共非靶向代谢组学数据中的检测率，使公开的代谢组学质谱信息资源发挥出更大的科学与社会价值，本文研究人员开发了质谱查询语言 ( Mass Spec Query Language, MassQL) 查询，他们首先对 GNPS 非靶向代谢组学质谱数据中的2 706 个数据集包含约1 2 亿串联质谱图，含有2 -30 个碳且不饱和键至多4个的脂肪酸进行过滤，查询了8256 种不同的 N-酰基脂质；多达 64 种胺和氨基酸 头部基团 ，其中4 1 种头部基团未在综合脂质结构数据库（LIPID MAPS、LipidBANK或SwissLipids）中记录。随后科研人员对更大范围的数据库进行了更深入的挖掘，包括 不同物种， 奇-偶数碳脂肪酸占比 ，不饱和键数量 ，头部基团氨基酸 轭合物含量情形，各种免疫小鼠模型，人体不同器官，体液及饮食等诸多因素之间的联系。通过对上述数据进行分析，研究人员观察到在植物及食物数据库中， N-酰基脂质的脂肪酸多为超长链脂肪酸；而在人体的各个器官与排泄物中， N-酰基脂质 的脂肪酸多为短链脂肪酸；据此，研究人员推测所含短脂肪酸链尾的 N-酰基脂质 既可能源自食物也可能源自肠道菌群的代谢物。这一推测随后在不同定植小鼠小肠与结肠公共数据库中及7 1 种人体肠道共生菌培养物中得到近一步佐证，二者均表明微生物可生产N-酰基脂质。
紧随其后，该团队为给 自建质谱图数据库 的实用性提供一个案列，研究人员对实验室内部正在进行的一个关于微生物对 HIV 感染人群神经认知影响的研究课题，运用自建质谱图数据库对 N-酰基脂质 进行注释。他们对加州大学圣地亚哥分校 HIV 神经行为研究中心，已完成神经认知评估 HIV 病人与非 HIV 病人的粪便样本数据的N-酰基脂质进行分析，获得了50多个与N-酰基脂质质谱图相匹配的谱图；并观察到 HIV 病人中结合 2碳- 5 碳短链脂肪酸 的组胺 N-酰基脂质 水平有所升高，与 CD4+/CD8+ T 细胞比例成负相关；而在认知削弱的人群中，结合2，3，5，6，7碳脂肪酸的聚胺 N-酰基脂质 有升高，与 CD4+/CD8+ T 细胞比例成正相关。同时，研究人员发现与 HIV 及神经认知相关的组胺N-酰基脂质是微生物生产的代谢物。最后，研究人员测试了N-酰基脂质的免疫调节活性，数据显示尸胺-C5:0、-C6:0和-C7:0，以及多巴胺-C2:0和色氨酸-C3:0显著增加Foxp3+表达，提示其可能促进Treg细胞分化。相反，N-酰基尸胺以脂质链长度依赖的方式降低Tbet+表达，提示其抑制了Th1细胞的分化。类似地，色氨酸-C3:0也导致Tbet+表达降低。此外，尸胺-C5:0、尸胺-C7:0和色氨酸-C3:0显著增加RORγT+表达，提示其可能促进Th17细胞分化。在测试条件下，N-酰基组胺和血清素-C2:0均未表现出显著的免疫调节作用。
综上所述，该团队通过MassQL挖掘已有的大数据库，对非靶向代谢组学大数据库进行分析并建立了MS/MS图谱资源库，使得众多N-酰基脂质信息得以注释。该MS/MS图谱资源库将增强未来研究中对这些化合物的注释，从而加深对它们在健康和疾病中作用的理解，并凸显大规模非靶向代谢组学数据对于代谢物发现的价值。
https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0092867425005653
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