Adv Sci丨王勇波/陈海泉/王泽峰/占昌友合作揭示肺腺癌RAC1剪接失调的促癌功能与治疗意义

RNA 剪接 失调 在肿瘤发生发展中扮演关键角色， 被认为是肿瘤的一个新分子特征和 重要治疗靶标 。肺癌是全球癌症 导致 死亡的首要原因，具有高度的异质性。尽管针对驱动突变的靶向治疗可显著改善患者生存， 但治疗耐受和部分患者缺乏可靶向的驱动突变 仍是 临床上亟需解决的 问题 。小 GTP 酶 RAC1 在多种肿瘤中发生剪接改变，但其剪接亚型 RAC1B 与经典亚型 RAC1A 在肺癌中的功能差异及治疗 前景 尚不明确。

近日，Advanced Science杂志在线发表了复旦大学基础医学院王勇波组与复旦大学附属肿瘤医院陈海泉组 、 中国科学院上海营养与健康研究所 / 南方科技大学王泽峰组、 复旦大学基础医学院占昌友组 的合作研究：Splicing Shift ofRAC1Accelerates Tumorigenesis and Defines a Potent Therapeutic Target in Lung Cancer。该研究揭示了RAC1剪接失调在肺腺癌中的促癌功能、机制与治疗意义，为肺癌提供了新的分子机制认识和治疗策略。

该研究发现： RAC1B 在肺腺癌患者中显著上调，尤其在 EG FR 突变患者中更为 显著 。 在 构建 EGFR 突变 肺 腺 癌小鼠模型 的基础上 ，通过 肺 敲除 或过表达 RAC1 剪接亚型，揭示 RAC1B 而非 RAC1A 亚型 促进 肺腺癌 细胞 增殖与 肿瘤 生长。机制研究表明， RAC1B 通过特异性结合鸟嘌呤核苷酸交换因子 GDS1 而被激活，进而抑制 EGFR 的溶酶体转运和降解，维持 EGFR 蛋白稳定性。 剪接调控因子系统鉴定 发现剪接因子 RBM10 抑制 RAC1B 剪接。基于肺腺癌患者来源类器官 和 移植瘤模型 及脂质体纳米颗粒包裹的 s iRNA 治疗 实验 表明 ，靶向抑制 RAC1B 可显著抑制肿瘤生长，并增强 EGFR 抑制剂的治疗效果。本研究 系统 阐明 了 RAC1 剪接 亚型 在肺癌中的功能差异及分子机制，提出靶向 RAC1B 的治疗 方法 ， 为肺腺癌精准治疗提供 了 新方向。

复旦大学基础医学院王勇波、 复旦大学附属肿瘤医院陈海泉教授、 南方科技大学 王泽峰 教授 以及复旦大学基础医学院占昌友教授 为本文的共同通讯作者， 复旦大学附属肿瘤医院 博士生 阎越人 （已毕业）、中国科学院上海营养与健康研究所博士生 王宁 （已毕业，现为 华盛顿大学博士后 ）为共同第一作者。本研究得到 了 中国科学院分子细胞科学卓越创新中心 / 西湖大学季红斌教授、 复旦基础医学院细胞与遗传医学系、复旦大学附属肿瘤医院胸外科团队的大力支持 。

http://doi.org/10.1002/advs.202503322

制版人：十一

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