运动能让大脑重返青春吗？中山大学附属第一医院梁丰/齐铁伟团队揭示irisin激活自噬机制

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2025年6月29日，中山大学附属第一医院神经外科梁丰教授和齐铁伟教授在Journal of Neuroinflammation发表：Exercise-induced irisin ameliorates cognitive impairment following chronic cerebral hypoperfusion by suppressing neuroinflammation and hippocampal neuronal apoptosis，揭示了运动诱导的irisin通过抑制神经炎症反应及海马神经元凋亡改善慢性脑低灌注所致的认知功能障碍。

慢性脑低灌注（CCH）是血管性痴呆（第二大常见类型痴呆）的核心病理生理特征，对大脑和外周系统均产生复杂而持续的损害。Irisin 是一种主要在骨骼肌收缩和大脑中表达的多肽因子，但其在 CCH 中的作用尚不明确。本研究旨在探讨 CCH 对 irisin （一种由骨骼肌和脑组织分泌的多肽激素，与运动诱导的神经保护和代谢调节有关）代谢的影响，并评估通过强迫有氧运动（FAE）提高内源性 irisin 水平是否可对 CCH 引发的继发性脑损伤起到神经保护作用。雄性C57BL/6小鼠随机分为假手术组和CCH组，其中部分CCH小鼠接受每日FAE，另有两组分别接受DMSO或整合素αVβ5受体抑制剂CT注射。结果显示，CCH小鼠海马与血清中的irisin水平进行性下降，同时海马神经元、小胶质细胞和星形胶质细胞中整合素αV和β5的表达也显著减少。FAE有效提升了外周和中枢系统的irisin表达，从而显著抑制了CCH引起的神经元凋亡和小胶质细胞活化，促进神经元存活，并部分改善白质损伤，进而改善记忆、运动功能及焦虑和抑郁样行为。机制研究表明，irisin通过增强海马神经元和小胶质细胞的自噬作用表现为AMPK磷酸化增加和mTOR磷酸化降低发挥神经保护效应，而这一作用可被CT所阻断。综上所述，通过强迫有氧运动增强内源性irisin水平，能够通过integrin αVβ5/AMPK/mTOR信号通路激活自噬，从而减轻CCH所致的神经元损伤、炎症反应以及认知和情绪功能障碍。

图一 CCH降低了海马和外周的 irisin 水平

70只小鼠，其中59只接受了双侧颈动脉狭窄术（BCAS），2只BCAS小鼠在手术后死亡，死亡率为2.86%，假手术组无死亡。通过尾静脉采血检测血清irisin水平发现，在手术后直至第14天，irisin水平稳定升高；但从第21天到第35天，其表达持续下降，提示CCH可能干扰了irisin的代谢过程。考虑到外周irisin主要来源于骨骼肌收缩，研究进一步通过转棒实验评估运动功能，结果显示假手术组与BCAS组之间在坠落潜伏期上无显著差异，表明CCH并未对骨骼肌或运动系统产生直接影响。为了探讨CCH对中枢神经系统中irisin表达的影响，在术后第7天采集不同脑区组织进行分析。结果显示，BCAS小鼠海马中的irisin水平明显低于假手术组。随后在术后第1至第35天采集海马组织进行蛋白提取，Western blot结果表明，作为irisin前体的FNDC5蛋白水平在BCAS术后逐渐降低。此外，整合素αV和β5是已知的irisin受体主要表达于神经元、小胶质细胞和星形胶质细胞，实验发现BCAS术后这两个受体的表达也显著下调，且下调时间早于FNDC5的变化。免疫荧光染色进一步证实，整合素αV和β5分别在海马神经元、小胶质细胞和星形胶质细胞中存在共定位，提示在CCH条件下，irisin可能参与调控这些细胞的生物学功能。

图二 强迫有氧运动可提高内源性irisin水平

已有研究表明，运动可以改善多种神经系统疾病的预后，如脑卒中、阿尔茨海默病和帕金森病，越来越多的证据表明这种保护作用可能与irisin的调节作用密切相关。为了探讨irisin在CCH所致脑损伤中的作用，研究人员通过FAE来提高小鼠体内内源性irisin水平。FAE方案为术后第2天开始每日游泳训练（每天1小时，每周5天），持续至第27天。运动结束后，小鼠接受一系列神经行为学测试以避免测试之间的相互干扰。此外，在部分CCH小鼠中，于FAE期间每日给予整合素αV和β5受体抑制剂CT以进一步验证irisin在其中所起的中介作用。在FAE结束后的第二天采集尾静脉血，检测血清irisin水平。ELISA结果显示，FAE显著提高了假手术组和CCH小鼠外周血液中的irisin含量，无论是否给予CT处理。行为学测试完成后，所有小鼠在术后第35天被处死并取海马组织进行组织学分析。ELISA和Western blot结果进一步证实，FAE同样增强了CCH小鼠海马中irisin及其前体FNDC5的表达水平。同时，FAE也显著上调了CCH小鼠海马中整合素αV和β5的表达，但这一上调作用可被CT有效抑制。上述结果表明，强迫有氧运动能够有效提升外周和中枢神经系统中的内源性irisin水平。

图三 内源性irisin水平升高可缓解CCH后的认知功能下降及抑郁样行为

本研究通过一系列行为学测试评估小鼠的记忆能力、自发活动以及焦虑样和抑郁样情绪反应。在术后第29至30天进行的新物体识别测试（NORT）中，所有实验组小鼠在训练阶段对两个相同物体（A 和 A’）的探索时间无明显差异。在保留阶段，将物体 A’ 替换为一个形状不同的新物体 B 后，假手术组小鼠表现出对新物体的偏好，探索时间更长，而BCAS对照组小鼠则未表现出这种偏好，提示其存在识别记忆障碍。相比之下，强迫有氧运动显著提高了BCAS小鼠对新物体的探索时间，表明其记忆功能有所改善；然而，这一效应在给予CT（整合素αV/β5抑制剂）处理后被削弱。在术后第31天进行的Y迷宫测试（YMT）中也观察到类似结果。BCAS对照组小鼠的自发交替行为显著减少，提示其短期记忆受损；而强迫有氧运动可部分恢复该行为，但CT共处理则逆转了这一改善作用。在术后第32天进行的旷场测试（OFT）中，在与假手术组相同的活动时间内，BCAS对照组小鼠总移动距离减少，且在外周区域的移动距离也下降，提示其出现运动迟滞和焦虑样行为。强迫有氧运动可改善这些行为异常，但在给予CT处理后，运动增强的效果再次减弱，表明irisin信号通路在其中发挥了关键作用。

图四 强迫有氧运动提升内源性irisin对慢性脑低灌注所致焦虑及抑郁样行为的影响

在术后第33天进行的高架十字迷宫测试（EPMT）中，正常小鼠由于好奇心通常会探索开放臂，而BCAS对照组小鼠则更倾向于停留在封闭臂中，表现出焦虑状态。FAE显著改善了这一焦虑样行为，表现为进入开放臂的次数明显增加。然而，CT处理抑制了FAE的抗焦虑作用。在悬尾测试（TST）中，假手术组小鼠面对不可逃避的压力持续攀爬挣扎，而BCAS组小鼠则表现出“行为绝望”，即不动时间显著延长。FAE处理可显著减少BCAS小鼠的不动时间，表明其具有抗抑郁样作用；但这种作用同样被CT所削弱。已有研究指出，在调整多种风险因素后，血管性痴呆患者血清irisin水平的下降仍可作为认知功能退化的潜在生物标志物。本研究进一步发现，小鼠血清irisin水平与其在新物体识别测试中的新物体互动时间百分比呈中等程度正相关，也与Y迷宫测试中的自发交替率、旷场测试中的总移动距离呈正相关。此外，血清irisin水平还与旷场测试中外周区域移动距离以及高架十字迷宫测试中进入开放臂的比例呈较强正相关。更重要的是，其与悬尾测试中的不动时间呈显著负相关，提示irisin水平与情绪行为密切相关。

综上所述，本研究发现，BCAS小鼠的外周和中枢神经系统中irisin水平均显著降低。通过强迫有氧运动增强内源性irisin表达后，可经由integrin αVβ5/AMPK/mTOR信号通路促进神经元和小胶质细胞的自噬作用从而可能改善神经元存活状态，并减轻小胶质细胞介导的神经炎症反应。最终，该干预措施有效缓解了CCH所引起的识别记忆障碍、短期记忆损伤、运动活动减少以及焦虑样和抑郁样行为。

文章来源

https://doi.org/10.1186/s12974-025-03493-5