这种常见病致残率高却总被忽视，创新疗法有望为超10亿患者夺回被“偷走”的人生

▎药明康德

编者按：偏头痛是一种常见的慢性疾病，影响着全球超10亿人，被世界卫生组织（WHO）列为10种致残性最强的内科疾病之一。近年来，偏头痛治疗领域迎来重大突破，尤其自2018年首款CGRP类药物获美国FDA批准治疗偏头痛以来，7年来FDA已批准了至少8款CGRP类药物。作为全球医药创新的赋能者，药明康德长期以来为包括偏头痛在内的神经系统疾病创新疗法研发提供各种服务，助力合作伙伴加速这些创新疗法获批上市，为患者缓解病痛。时值6月“偏头痛宣传月（Migraine and Headache Awareness Month）”，本文将分享针对偏头痛的新药研发历程与前沿进展。

“今天早上，我在8级疼痛中挣扎着醒来……我完全无法开灯、无法看屏幕，只能躺着。两个小时，除了躺着，我什么都做不了。”这是薇娜莉丝（Venaalex）在博客中的描写。她已经和偏头痛斗争了十年之久，这样的早晨曾是她生活的常态。

按照医学疼痛分级，8级疼痛属于重度疼痛范畴，意味着患者丧失正常活动能力，并伴随强烈生理反应。由于偏头痛合并其他慢性疾病，薇娜莉丝的病情已经达到致残级别——她在许多时间里无法正常生活，只能蜷缩在黑暗里。2018年，薇娜莉丝不得不休学，疼痛像一把锯齿将她“钉”在床上。她开通了自己的博客，想让更多人知道，偏头痛造成的危害远比人们想象的要严重，它“偷走”了无数人的人生。

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偏头痛影响着全球超10亿人。虽不直接危及生命，但其致残性被严重低估。它是全球第二大致残性疾病，在年轻女性（15~49岁）中更是致残的首要原因。典型发作时，偏头痛还常伴随恶心、畏光等症状，轻微身体活动即可加剧疼痛，迫使患者暂停一切活动卧床休息。每月频繁发作会显著影响工作学习效率，长期累积造成巨大的时间损失。更值得关注的是，由于不像其他疾病那样“症状明显”，偏头痛对患者生活质量的严重影响常被社会忽视。

由于疾病机制复杂，关于偏头痛的新药研发历程充满挑战。直到2018年，专门为偏头痛设计的药物仍然只有曲坦类药物。所幸，随着降钙素基因相关肽（CGRP）在偏头痛病理生理中作用的发现，以及近7年来多款CGRP类药物的相继获批，偏头痛治疗终于迎来新时代。

从源头扼杀偏头痛：CGRP类药物诞生

在古书中，偏头痛最早被描述为“带有抽疼感的头痛”，这种疾病也长期与迷信紧密相连。直到17世纪，血管学假说和神经源假说相继被提出，才开启了人们对偏头痛的科学认知。然而随着研究的深入，这两种学说都遭到不同程度的挑战。此后百余年间，关于偏头痛病因的研究一直陷入僵局，科学家们转而将精力投入到对偏头痛的治疗中。

此后，麦角胺类药物、曲坦类药物相继被用来治疗偏头痛，尽管这些药物伴随副作用，但它们的确减轻了患者的痛苦。β受体阻滞剂、癫痫和抑郁治疗药物、肉毒杆菌等也在临床上被意外发现可以缓解偏头痛患者的症状，但患者仍然缺少一款“量身定制”的特异性治疗药物。

加州大学旧金山分校（UCSF）的彼得·戈德比（Peter Goadsby）教授一直专注于探索预防偏头痛的方法。上世纪90年代，戈德比教授首次发现，在偏头痛发作时，患者血液中CGRP的水平升高，并且三叉神经系统释放的CGRP是触发偏头痛发作的“开关”。这一发现找出了偏头痛的神经源头。科学家们尝试通过靶向CGRP受体阻断疼痛传导来预防偏头痛，并最终获得成功。

▲CGRP受体复合物示意图（图片来源：参考资料[10]）

目前已经知道，CGRP是一种由37个氨基酸组成的神经肽，存在于神经系统中，是一种强效的血管舒张剂和脑血管痛觉调节物质。使用CGRP靶向药物阻断CGRP或其受体可用于减轻偏头痛的症状。

CGRP通路的发现和验证开创了预防偏头痛的新机制，也让CGRP信号通路成为治疗偏头痛的热门靶点。2018年5月，安进（Amgen）旨在阻断CGRP受体的单克隆抗体成为FDA批准的首款治疗成人偏头痛的预防性治疗药物。之后的两年内，又有3款CGRP类单抗疗法接连获批，分别是梯瓦（Teva）的、礼来（Eli Lilly and Company）的和丹麦灵北（Lundbeck）的。由于较长的半衰期，抗体药物可以实现每月甚至每三个月一次给药，作为偏头痛的预防性治疗手段，在降低偏头痛发作频率和减少头痛天数方面疗效显著。

小分子CGRP受体拮抗剂的开发更为曲折。第一代产品因长期使用可能引发肝脏毒性而研发中止，第二代产品通过结构优化解决了这一问题。2019年，FDA批准了首款小分子CGRP受体拮抗剂，用于治疗急性偏头痛，为患者带来全新的口服治疗选择。两年后，艾伯维（AbbVie）的一款口服CGRP受体拮抗剂atogepant也获FDA批准，用于成人发作性偏头痛预防性治疗，并在2023年用于预防性治疗成人慢性偏头痛。

与此同时，研发人员也在进一步优化这类药物的用药方式。比如辉瑞（Pfizer）通过收购Biohaven所获得的rimegepant于2020年，成为首款获FDA批准的拥有快速口腔崩解片剂型的CGRP受体小分子拮抗剂。同样是辉瑞公司的，于2023年成为FDA批准的用于急性治疗偏头痛成人患者的首款CGRP受体拮抗剂鼻内喷剂。

偏头痛的未来新药研发方向

目前，研究人员正在探索CGRP类药物在更广泛患者中的应用潜力。比如今年5月发表于《自然-医学》的一项显示，在偏头痛的前驱期（根据偏头痛的发作临床表现可分为前驱期、先兆期、头痛期和恢复期）使用小分子CGRP受体拮抗剂ubrogepant进行干预，可预防48小时内中重度头痛发作，同时可有效缓解患者畏光、疲劳、颈部疼痛或僵硬、畏声和头晕等常见症状。

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关于偏头痛的病理机制研究仍然在继续，研究人员也在不断探索更优化的偏头痛治疗药物。比如，2019年获FDA批准的是一款血清素（5-HT）1F受体激动剂，也是FDA批准的首款5-HT1F受体激动剂。与曲坦类药物（5-HT1B/1D受体激动剂）不同，它不会激活5-HT1B受体，不会产生血管收缩效应，对于患有心血管疾病的偏头痛患者来说更为安全。

除了已经临床验证的CGRP靶点，还有其它新兴靶点被认为具有偏头痛治疗潜力，部分产品已经进入临床研究阶段，比如TRPM3，这是一种钙离子通道，参与神经炎性疼痛信号传递；PACAP，这是导致偏头痛发病的潜在介质，其增加可诱导患者偏头痛发作等等。

作为全球医药创新的赋能者，药明康德长期以来也在为包括偏头痛在内的神经系统疾病创新疗法的研发提供各种服务，通过一体化、端到端的独特“CRDMO”业务模式，从早期药物发现和研究（R）、药物的开发（D）到生产（M）都能为全球合作伙伴提供助力，让更多突破性的疗法造福全球患者。

图片来源：123RF

CGRP受体属于G蛋白偶联受体（GPCR）家族，后者是哺乳动物中最大的膜蛋白家族，也是药物开发的重要靶点，研究治疗领域涵盖了疼痛/偏头痛等疾病。，药明康德生物学业务平台拥有丰富的GPCRs蛋白生产经验，突破了难以获取稳定、纯净且均质的膜蛋白的瓶颈，也给后续结晶和冷冻电镜样品制备铺平了道路。该平台拥有超过15年的结构生物学样品制备与结构解析经验，为靶向GPCR的药物研发提供了强有力的支持。例如在2023年，研究团队就通过冷冻电镜成功解析了超过10种膜蛋白结构，其中就包括了一个与偏头痛高度相关的靶点PAC1R，为未来针对该靶点的深入探索提供科学参考。

与此同时，药明康德生物学业务平台还建立了多种临床前疼痛模型，能够满足急性与慢性炎症性疼痛、术后疼痛、急性伤害性感受、慢性神经性疼痛、纤维肌痛样疼痛和骨关节炎等领域的各种药物研发需求。在偏头痛领域也建立了多种偏头痛临床前实验模型，包括辣椒素（capsaicin）诱导的皮肤血流模型，硝酸甘油（NTG）诱导的血管扩张模型，电刺激三叉神经模型等。根据前期实验模型结果，CGRP单克隆抗体galcanezumab可显著抑制辣椒素诱导的皮肤血流的增加；CGRP受体拮抗剂atogepant在硝酸甘油诱导偏头痛的表型中，可显著提高脸部机械痛敏的阈值。这些研究均表明CGRP靶点与偏头痛的发作明显相关，对偏头痛的治疗具有重大潜力。药明康德生物学业务平台可为全球合作伙伴提供多样化、一体化的偏头痛动物模型服务，助力开发包括CGRP靶点在内的各种治疗药物。

科学步履不停，人类对疾病治疗的探索始终向前。目前，偏头痛领域仍然存在未解之谜和未满足的医疗需求，等待科研人员去突破。在这场人类与偏头痛的漫长博弈中，我们相信科学的光芒终将驱散疼痛的阴霾。

题图来源：123RF

参考资料（可上下滑动查看）

参考资料：

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