科学家揭秘衰老破坏脑屏障机制，为防治神经退行性疾病提供靶点

近日，中国科学院分子细胞科学卓越创新中心沈义栋研究员团队和合作者揭示了衰老破坏脑屏障的背后机制，为保护血-脑脊液屏障、缓解大脑衰老、防治神经退行性疾病提供了潜在药物靶点。

此次揭示的关于血-脑脊液屏障衰老的分子机制内涵如下：由脑室脉络丛中外周来源的巨噬细胞分泌的蛋白酶 CTSS 切割脉络丛上皮细胞间的紧密连接，破坏了血-脑脊液屏障的完整性。本次研究进一步表明，衰老对血-脑脊液屏障完整性的破坏是导致大脑功能减退的重要原因，通过药物或基因操作恢复老龄小鼠血-脑脊液屏障的完整性，可以有效改善其大脑的认知功能。

从抗衰老的角度来看，这项研究发现了延缓血-脑脊液屏障退变、干预大脑衰老的重要靶点——CTSS，将来或可应用于防治神经退行性疾病、延缓大脑衰老。

从药物递送的角度来看，这项研究提供了一种可逆的、打开血-脑脊液屏障将药物递送入脑的策略（即在脑室脉络丛区临时上调 CTSS），将来或可应用于脑部肿瘤药物的递送。

揭示血-脑脊液屏障随衰老退变的关键机制，探索干预大脑衰老新策略

衰老是每个人必然经历的生命过程。随着年龄的增长，各组织间通过信号传递网络协同调控全身衰老进程，引发各项身体机能衰退，诱发多种严重疾病。沈义栋自从回国建组后，一直研究组织间传递的衰老信号。一开始他们使用线虫为模型，当把线虫的研究成果转移至哺乳动物中时，他们意识到研究组织间的衰老信号无法绕开体内屏障系统。

与线虫不同的是，人类这样的高等哺乳动物体内的关键器官是被屏障系统严密保护着的，导致衰老信号并不能自由传入。因此，理论上大脑等关键器官的衰老应该是独立于全身的。然而，实际上大脑等关键器官依旧会随全身一起衰老，这是因为屏障系统会随衰老退变。以研究团队这次研究关注的血-脑脊液屏障为例，其随衰老的退行性变已被认为与神经退行性疾病等多种衰老相关疾病密切相关。因此，认识和了解屏障随衰老的退行性变对于阐明衰老信号跨组织传递机制具有重要意义。然而，目前对于屏障组织的衰老机制尚不明确。

在体内各种屏障系统中，研究团队选择了目前研究相对薄弱，但有着重要功能的血-脑脊液屏障为研究对象。血-脑脊液屏障由脑室脉络丛组织中的脉络丛上皮细胞构成，是体内产生脑脊液的主要组织。脉络丛上皮细胞间通过紧密连接等胞间连接相连、隔绝了血液与脑脊液间物质的自由交换，确保了脑脊液组分不受外周干扰，对于中枢神经系统的稳态与功能有着重要作用。而研究团队的这次研究旨在揭示血-脑脊液屏障随衰老退变的关键机制，并由此探索干预大脑衰老的新策略。

在艰苦条件下完成实验取材

研究中，一方面，研究团队先是进行了脑室脉络丛的单细胞转录组研究。“这部分其实很遗憾，在我们拿到 scRNA-Seq 数据不久，Cell就以 Resource 的形式发表了不同年龄小鼠各脑室脑室脉络丛的单核转录组数据的相关论文。”沈义栋对 DeepTech 表示。

另一方面，他们通过组织切片染色找寻衰老对血-脑脊液屏障的影响。结合“随衰老脑室脉络丛中巨噬细胞上调 CTSS”和“脉络丛上皮细胞间紧密连接蛋白 CLDN1 随衰老减少”这两方面的数据，他们提出了相关科学假设。

此后，研究团队立刻着手进行了给老龄小鼠喂食 E64d 的实验。“这部分的实验量很大，但是我们运气也不错，实验结果都符合预期。”沈义栋表示。此后，他们进一步地通过巴恩斯迷宫和悬尾实验发现了血-脑脊液屏障对于大脑衰老的重要性。

投稿期间，审稿人提了许多宝贵意见，修正了论文中的一些错误。尤为难得的是，审稿人给了相当具体的实验建议。遵循这些意见建议，研究团队在论文修回过程里，补充了大量新实验，这也让他们顺带掌握了使用留置针进行脑室内长期药物滴注的技术。

尽管本次论文发表于 2025 年，但是相关实验开展于新冠疫情期间。当时，动物平台的老师们在疫情期间坚守岗位，保障了实验所需的老龄小鼠无一损失。“本次论文的第一作者陈一凡同学在实验室住了一个月，在十分艰苦的条件下完成了实验取材，正是他们的牺牲和奉献使得疫情没有对这项研究产生太大影响。”沈义栋表示。

总的来说，相关论文以《巨噬细胞衍生的 CTSS 导致血-脑脊液屏障随年龄而发生破坏》（Macrophage-derived CTSS drives the age-dependent disruption of the blood-CSF barrier）为题发表Neuron（IF 14.7）[1]。

中国科学院分子细胞科学卓越创新中心博士生陈一凡、助理研究员周一飞以及博士生白雅卿为共同一作, 中国科学院分子细胞科学卓越创新中心沈义栋研究员、鄢秀敏研究员和助理研究员周一飞（现为美国哈佛医学院/麻省总医院博士后）担任共同通讯作者。

总的来说，这项研究关注的是血-脑脊液屏障阻隔血液与脑脊液自由交换能力的退变，即关注衰老对其被动防御功能的影响。研究团队未来还将关注血-脑脊液屏障经由选择性转运分泌、将血液转化成脑脊液的能力的退变，以及研究衰老如何影响它的主动运输功能。

参考资料：

1.Chen et al., Macrophage-derived CTSS drives the age-dependent disruption of the blood-CSF barrier,Neuron(2025). https://doi.org/10.1016/j.neuron.2025.01.023

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