2025 EASL大会发布一项关于门冬氨酸鸟氨酸的4期研究结果

2025年欧洲肝脏研究学会年会（EASL）于2025年5月7日至10日在荷兰阿姆斯特丹举行。一项关于门冬氨酸鸟氨酸的研究成果——《L-门冬氨酸-L-鸟氨酸可改善肝硬化患者的生活质量和氨水平，但不影响微生物组菌群失调：4期研究结果》在该大会上发布。

研究目的

研究LOLA是否可以改善肠道微生物组的组成和功能，减少肌肉减少症和虚弱，降低血氨水平，提高肝硬化和肝性脑病患者的生活质量。此外，还评估了LOLA对肠道通透性、炎症和肌肉相关生物标志物的影响，以更好地了解其在治疗肝硬化相关并发症中的潜在作用。

研究方法

在这项单中心、开放标签、4期研究中，肝硬化和肝性脑病（0-2级）患者口服LOLA（18 g/天）3个月。终点包括肠道微生物组组成（16 S rRNA测序、多样性分析、分类学差异和功能预测）、生活质量（SF-36）、血清氨水平、肌肉减少症和虚弱指标（肌肉质量，肝虚弱指数，SARC-F）和与肌肉减少症相关的生物标志物（肌肉生长抑制素、鸢尾素、FGF-21、IGF-1）、肠通透性和炎症（sCD 14、LBP、钙卫蛋白、连蛋白、DAO）。

研究结果

在筛选的193例患者中，65例入选，52例（年龄58~65岁，40.4%女性）完成研究。

LOLA可显著改善患者生活质量（SF-36）：LOLA治疗3个月后，活力评分（SF-36）显著改善（p=0.019），表明对患者报告的生活质量有积极影响（图1A）。

LOLA可显著降低高血氨患者血氨水平：LOLA治疗导致基线氨水平升高（≥50 µmol/L; p=0.004）的患者血氨水平显著降低，表明LOLA对氨的影响可能取决于初始高氨血症（图1B）。

LOLA可显著改善肠道屏障并调节免疫应答：LOLA处理导致二胺氧化酶（DAO，p=0.016）降低，表明改善的肠道屏障完整性。LPS结合蛋白（LBP）增加（p=0.006），表明潜在的免疫应答调节（图1C）。这些发现表明，LOLA可能会改善肝硬化患者的肠道通透性和先天免疫。

图1：(A) SF-36生活质量评分中位数的变化[%]。虚线表示正常人群的中值。(B) 整个队列和氨浓度基线高于50 µmol/L的患者至干预结束中位氨浓度[µmol/L]的变化。(C) 血清中测量的生物标志物的中位浓度：血清中的二胺氧化酶（DAO）[U/mL]和血浆中的LPS结合蛋白（LBP）[µg/mL]。虚线表示正常值参考范围。

LOLA可显著改善氨相关的肌肉损失：所有患者平均来看，肌肉质量标志物（ASM、ALM）在研究期间降低了，但其中基线氨水平较高（≥50 µmol/L）的患者，在应用LOLA氨水平降低后显示肌肉质量保持不变（图2）。这表明LOLA可以减轻氨相关的肌肉损失。

图2：与肌肉减少症相关的中位肌肉参数变化：对于整个队列和血氨浓度高于50 µmol/L的患者附肢瘦体重（ALM）[g]和附肢骨骼肌质量（ASM）[g]的变化。虚线表示正常值参考范围。

降低Romboutsia相对丰度：在整个干预过程中总体微生物组β-多样性保持不变（图3A），但LOLA治疗与Romboutsia丰度显著降低相关（p<0.001）， Romboutsia丰度是一种通过生物标志物分析（LEfSe）鉴定的细菌属。Flavonifractor（解黄酮菌属）和Oscillospira（颤螺菌属）丰度以及总体微生物组多样性保持不变（图3B）。

图3：(A) Beta多样性，基于Unifrac距离的主坐标分析。(B) 细菌生物标志物Flavonifractor和Oscillospira的相对丰度，以及通过LEfSe分析确定为差异丰度的Romboutsia属的相对丰度变化。

研究结论

LOLA改善了肝硬化患者的健康相关生活质量，轻微改变了肠道微生物组组成，还可以改善肠道通透性和先天免疫反应。LOLA可能是一种有效的治疗药物，以改善肝硬化患者的生活质量，并可能预防氨水平升高患者的肌肉损失。