共晶技术：为中药活性成分新药开发“注入新活力”

近年来，随着对中草药和天然药物化学成分的研究日益深化，中药活性成分的提取分离及其增效研究愈来愈受到科学家们的重视。但是，很多分离纯化获得的中药活性成分存在着熔点高、溶解性低、稳定性差等缺点，导致口服难以吸收，生物利用度不高等问题，制约其在临床中的发展。因此，解决难溶性中药活性成分溶解度低、稳定性差、体内利用率低的难题仍是当前药学研究者面临的重要挑战之一。

药物共晶

国际上把“共晶”定义为“两种或者两种以上不同固态分子化合物通过超分子作用力组成的具有特定的化学计量比的单一晶相”。由药物活性成分（API）与共晶形成物（CCF）所组成的共晶被称为药物共晶。当CCF也是API时，形成的是药物‐药物共晶。药物共晶的晶格中除了API和CCF，若含有水分子或者有机溶剂分子时，形成的则是药物共晶的水合物或者溶剂合物。当药物共晶的晶格中除了中性药物分子，还存在离子化合物组分时，则称为药物的“盐共晶”或“离子共晶”。

固体药物现有形式

共晶的制备工艺

根据制备过程中物料的状态，现有共晶的制备方法通常分为固体法和溶液法。固体法主要有研磨法和熔融法等，制备过程中API与CCF均是固体，在共晶合成中不需要或只需要较少的溶剂。溶液法包括溶剂蒸发结晶法、反溶剂结晶法、冷却结晶法和混悬结晶法等。在溶液法中，溶解共晶成分需要消耗大量溶剂。目前如何选择合适的共晶制备方法仍以经验为主导。

1、研磨法

研磨法制备共晶主要分为干法研磨和湿法研磨两种。干法研磨指将API和CCF混合，并通过机械研磨的方法制备共晶。湿法研磨则是在干法研磨的基础上，额外引入微量的溶剂（如水、乙醇等）以促进研磨过程中分子之间发生相互作用。研磨为表面扩散和迁移提供能量，从反应物表面除去生成的共晶，从而产生新的表面，以便生成更多的共晶。与干法研磨相比，湿法研磨通过添加少量液体可以增强分子扩散，可用于生产具有高产率和高结晶度的共晶产品。液体可作为加速共晶形成的催化剂，液体的选择和用量在机械化学反应中起关键作用，影响固体产物的形成和晶体的质量，因此，湿法研磨适用于快速共晶筛选。

2、熔融法

熔融结晶法是将药物成分与配体在合适的温度下共同熔融并充分混合，然后进行降温，冷却处理析出共晶。熔融结晶过程无需使用溶剂，降低了环境污染的风险，是一种绿色制备工艺；在实际操作中应评估药物与配体的热稳定性，以保证产品的质量与安全。熔融结晶法适合于耐热，且API与配体熔点接近的体系，制备条件相对苛刻。热熔挤出法（HME）制备药物共晶本质也是利用熔融法的原理，常用于连续结晶。

3、溶液法

溶液法其原理是利用溶剂作为媒介，首先削弱并打破API与CCF原有的晶格能，随后通过精细调控，使两者在溶剂中重新排列组合，最终形成稳定的共晶体。

溶剂蒸发法尤为常见，共晶组分以适当的化学计量比完全溶解在合适的溶剂中，随后通过缓慢蒸发溶剂，诱导溶质分子逐渐析出并自发组装成共晶结构。溶剂的选择在此过程中至关重要，它不仅决定了反应物在溶液中的溶解度，还直接影响共晶的形成效率与品质。

悬浮结晶法也适用于两组分溶解度接近的共晶制备，相较于蒸发结晶法，其优势在于能显著降低能耗、减少使用溶剂量，并提高产率。然而悬浮结晶法在获取高纯度共晶方面存在一定挑战。当两组分溶解度相差较大时常选择反溶剂结晶法，通过添加反溶剂进行共结晶，反溶剂可降低API、CCF以及共晶的溶解度，使溶液迅速达到过饱和状态，诱导共晶的析出。溶剂与反溶剂的选择起关键作用，需保证共晶在反溶剂中溶解度极低，且2种溶剂还须具备良好的互溶性。

冷却结晶法是大规模制备高纯度晶体的经典方法，其晶体特性（如尺寸分布、纯度、形貌）与过饱和度密切相关，而过饱和度又与质量传递、热交换等工艺参数的调控紧密关联。因此，在共晶制备过程中，需从固液平衡关系着手，对这些因素进行精准控制。需注意的是，结晶操作窗口的确定还需考虑共晶的化学计量比及其在起始与终止温度下的热力学稳定区域。

4、新型共晶制备技术

HME装置主要由输送系统和模具系统两部分组成。输送系统通过螺杆泵将物料输送到料筒中，进行分配与混合；模具系统负责将材料加工成所需的形状。采用HME技术可改变药物释放特性，增加药物的溶解度和生物利用度。共晶生产过程包括在受控条件下通过料筒进料，该料筒配备一个或多个朝向模具的旋转螺杆；在高温下，螺杆和料筒之间的摩擦有助于促进材料的熔化与充分混合，冷却后形成共晶。HME方法的优势是无需使用溶剂，不仅具有成本效益，还避免了额外的干燥步骤。此外，HME能够精准控制整个生产过程，提高共晶纯度，并允许在过程中改变关键参数，如温度和混合强度等。

热熔挤出示意图

超临界流体（SCF）技术是一种生产高质量共晶的环保制备方法。当气体（如二氧化碳）被压缩和加热到临界点时，兼具液体和气体双重性质，可使SCF具备优良的溶剂性质。可通过同轴喷嘴改善雾化性能，其较高的密度增强了剪切力，有利于生成更小的液滴和降低共晶颗粒的尺寸。此外，通过调整SCF的压力和SCF-溶剂混合物的停留时间，可调控共晶的形态和尺寸分布，进而调控共晶的溶解性质。

喷雾干燥是制药工业中广泛用于获得固体粉末的技术，能够应用大规模生产共晶，在改善产品纯度、粒径、形态和密度方面具有较大优势。喷雾干燥便于调节产品的生产规模，可满足不同的生产需求。在制药工业中进行材料加工和放大生产时通常优先考虑喷雾干燥法。

超声辅助共晶技术（USSC）可通过缩短诱导周期以及减小亚稳区来诱导晶体在较低过饱和度下成核。溶液结晶（包括悬浮转晶）经常与超声技术结合使用。从溶液中产生共晶的主要挑战是需要同时达到共晶组分的过饱和，特别是当其溶解度明显不同时，即非一致可溶系统。超声波可缩短诱导时间和亚稳区宽度来改变三元相图区域，但不易建立三元相图和USSC之间的关系。与其他技术相比，USSC在共晶纯度方面效果更好。

小结

中药活性成分在临床上应用越来越广泛，筛选出中药活性成分后，保证其更好地应用于临床是目前科研工作者研究的一个热门领域，药物共晶技术正好提供了一个很好的解决方向，值得深入研究。药物共晶不仅可改善中药活性成分的物理化学性质，还可以作为一种新的联合用药方式，进一步提高中药活性成分的应用价值。随着国家把发展中医药创新推向前所未有的高度，中药活性成分共晶将会获得科研人员越来越多的研究。

参考来源：
1、单娅，赵淇等.中药活性成分共晶研究进展
2、袁思雨，刘雪阳等.药物共晶技术用于合成抗菌药与中药抗菌活性成分研究进展
3、吴其国，胡叶青等.中药活性成分的共晶形成物研究进展
4、李泽宇，申欢等.中药活性成分共晶的开发与应用进展

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